玫瑰痤瘡的治療進(jìn)展

孫艷 江世賓 郭宏佐 肖碧環(huán) 高興華 吳嚴(yán)

110001沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡是一種發(fā)生在顏面中部的慢性炎癥性皮膚病，臨床分為4型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大增生型、眼型，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型最為常見(jiàn)。由于本病發(fā)生于面部，除了對(duì)患者生理造成一定影響，部分患者還會(huì)產(chǎn)生心理問(wèn)題。玫瑰痤瘡治療是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程，我們就其治療進(jìn)展綜述如下。

一、一般治療

注意休息，避免過(guò)度勞累，避免冷熱刺激，忌飲酒及辛辣刺激食物，糾正胃腸道功能紊亂，對(duì)于抑郁、焦慮及月經(jīng)周期引起體內(nèi)激素水平變化的患者應(yīng)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌［1］。注意保濕防曬，溫和清潔面部。

二、系統(tǒng)藥物治療

1.四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素類(lèi)是抑菌抗生素，是治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡最有效的抗生素，它可以降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子，降低活性氧簇水平，并且抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，從而減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療目的［2］。四環(huán)素應(yīng)用于玫瑰痤瘡的治療已有50余年的歷史，常規(guī)劑量為500～1 000 mg/d［3］，但因其光敏性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較多，目前已很少應(yīng)用。多西環(huán)素是目前唯一一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的口服藥，常規(guī)劑量為100 ～ 200 mg/d，連用8周［4］，因其療效好、不良反應(yīng)小、耐藥少，是四環(huán)素類(lèi)中唯一可長(zhǎng)期給藥的品種。當(dāng)有腎功能損害時(shí)，藥物從胃腸道排泄增加而成為主要清除途徑，故亦適用于腎功能損害患者。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量多西環(huán)素（40 mg/d）有抗炎作用而無(wú)抗菌作用，因而具有更好的療效，且不良反應(yīng)更少，不會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性［5］。多西環(huán)素用于治療眼型玫瑰痤瘡亦取得了良好的治療效果［6］。

2.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：對(duì)于孕婦等四環(huán)素類(lèi)使用有禁忌的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，可以用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療［7］。常用的有紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。紅霉素常規(guī)用量為250～1 000 mg/d，其缺點(diǎn)是胃腸道反應(yīng)明顯［7］，而克拉霉素、阿奇霉素的不良反應(yīng)相對(duì)較低［8］。有研究比較口服阿奇霉素和多西環(huán)素的療效，阿奇霉素組第1個(gè)月500 mg每周3次，第2個(gè)月250 mg每周3次，第3個(gè)月250 mg每周2次，多西環(huán)素組100 mg/d連續(xù)治療3個(gè)月，結(jié)果兩組療效相當(dāng)［9］。

3.硝基咪唑類(lèi)［1］：常用的藥物為甲硝唑和替硝唑。對(duì)于鏡檢有較多毛囊蟲(chóng)的患者，可用甲硝唑0.6 g/d，或者替硝唑1.0 g/d，療程2～4周，可根據(jù)病情用量。

4.維A酸類(lèi)：異維A酸是維A酸的天然代謝產(chǎn)物，通過(guò)調(diào)節(jié)TLR2介導(dǎo)的固有免疫達(dá)到治療目的［10］，適用于抗生素治療無(wú)效的各種類(lèi)型玫瑰痤瘡。小劑量異維A酸（10～20 mg/d，1～5次/周）對(duì)于輕中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者療效顯著［11］。Gollnick等［12］用小劑量異維A酸（0.3 mg·kg-1·d-1）治療丘疹膿皰型及肥大增生型玫瑰痤瘡取得良好療效，且不良反應(yīng)少。Wee和Tan［13］將異維A酸用于1例肥大增生型玫瑰痤瘡患者，20 mg/d，2個(gè)月后皮脂腺增生狀況明顯改善，但停藥8個(gè)月后略有反彈，繼續(xù)給予10 mg/d維持治療，依舊取得良好療效。異維A酸可加重紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者陣發(fā)性潮紅［1］，故不適用于該型的治療。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，異維A酸尚未獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于玫瑰痤瘡的治療。

5.β受體阻滯劑：卡維地洛是非選擇性β受體阻滯劑，可抑制皮下血管平滑肌上β腎上腺素能受體，收縮血管，從而對(duì)陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑發(fā)揮作用。常用劑量為3.125～6.25 mg/次，每日2 ～ 3次［14-15］。

6.羥氯喹：對(duì)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡有良好的療效［16］。常用劑量為0.2～0.4 g/d，連用8周。對(duì)于使用時(shí)間較長(zhǎng)的患者應(yīng)注意檢查眼底。

三、外用藥物治療

1.甲硝唑：為硝基咪唑類(lèi)抗生素，有抗炎和免疫抑制作用，適用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。本藥是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的外用藥物之一，常用0.75%甲硝唑凝膠、霜?jiǎng)┖拖磩?］，1%甲硝唑凝膠和霜?jiǎng)?］。

2.壬二酸：壬二酸是天然存在的二羥酸，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的一線(xiàn)外用藥物，適用于炎癥性皮損，能減少抗菌肽（CAMP）及激肽釋放酶5（KLK5）的表達(dá)，抑制紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的活性氧產(chǎn)物，從而發(fā)揮抗炎作用［17］。推薦每日2次外用15%的壬二酸［1］，但Thiboutot等［18］研究表明，對(duì)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療每日1次和每日2次外用療效相當(dāng)。

3.伊維菌素：伊維菌素是阿維菌素的衍生物，主要用于寄生蟲(chóng)感染的治療，而玫瑰痤瘡可能與面部蠕形螨感染有關(guān)，故本藥可能通過(guò)抗炎、抗寄生蟲(chóng)發(fā)揮作用［19］。它可以抑制表皮中KLK5、CAMP的基因表達(dá)，從而減輕異常LL-37導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)［20］。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究納入57個(gè)相關(guān)研究，結(jié)果表明，1%伊維菌素霜每日1次外用治療中重度玫瑰痤瘡的療效優(yōu)于15%壬二酸凝膠每日2次外用或者0.75%甲硝唑霜每日2次外用［21］。

4.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：他克莫司、吡美莫司可以抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而抑制T細(xì)胞活化，對(duì)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的玫瑰痤瘡具有良好的治療效果［1，22］。但亦有報(bào)道他克莫司、吡美莫司外用可導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)生［23-24］。

5.α腎上腺素能受體激動(dòng)劑：可以特異性與血管管壁上的平滑肌α受體結(jié)合，阻斷交感神經(jīng)對(duì)外周血管的擴(kuò)張作用，從而收縮血管［2-3］。0.5%溴莫尼定凝膠每日1次外用對(duì)于面部持久性紅斑安全有效［25］。Jackson等［26］的試驗(yàn)表明，溴莫尼定日1次外用可在30 min內(nèi)減輕面部紅斑，3 h達(dá)到治療高峰。Holmes等［27］報(bào)道0.33%溴莫尼定凝膠可使紅斑加重，但均為暫時(shí)性。

6.其他：紅霉素、克林霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和維A酸、過(guò)氧苯甲酰等均為臨床上比較常用的外用藥物，也有一定的療效。近來(lái)，有報(bào)道稱(chēng)氨基己酸、色甘酸鈉、除蟲(chóng)菊酯、硫化鋅、葉綠素銅鈉等外用對(duì)玫瑰痤瘡亦有效，但療效待證實(shí)。

四、光、激光治療

1.強(qiáng)脈沖光（IPL）：適用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者［1］。Kassir等［28］用IPL治療102例患者，其中80%紅斑減輕，78%皮膚質(zhì)地改善，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。Liu等［29］用540～950 nm IPL治療16例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及16例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，每3周治療1次，共3次，結(jié)果顯示，對(duì)丘疹膿皰型的療效更佳，不良反應(yīng)輕微且易消退，僅為紅斑、腫脹。

2.脈沖染料激光（PDL）：波長(zhǎng)為585、595 nm的激光，主要用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡治療［1］。與IPL相比，其對(duì)血管的作用更精準(zhǔn)，但發(fā)生紫癜、色素沉著、色素減退等不良反應(yīng)的概率更高。Baek等［30］用高能量密度、長(zhǎng)脈沖595 nm PDL治療8例紅斑毛細(xì)血管型玫瑰痤瘡患者，2周1次，連續(xù)10次，所有患者都得到中度甚至明顯改善，紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分均顯著下降，且沒(méi)有紫癜及炎癥后色素沉著發(fā)生。

3.釔鋁石榴石激光（Nd：YAG）：波長(zhǎng)為1 064 nm激光，主要用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的治療。Say等［31］用Nd：YAG激光治療66例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，50%的患者取得非常好的療效，但2例發(fā)生萎縮性瘢痕。與PDL相比，Nd：YAG疼痛感較輕，但發(fā)生萎縮性瘢痕的概率增加，有時(shí)兩者聯(lián)用，可增強(qiáng)療效［32］。

4.CO2激光和鉺激光：均為剝脫性激光，適用于肥大增生型玫瑰痤瘡患者，可對(duì)增生的組織進(jìn)行汽化、凝固、切割，從而達(dá)到治療目的。CO2激光波長(zhǎng)為10 600 nm，可以封閉管徑小于0.5 mm的小血管，具有術(shù)中出血少、術(shù)野清晰的優(yōu)點(diǎn)，能夠精準(zhǔn)去除多余增生組織。Madan等［33］用CO2激光治療124例肥大增生型玫瑰痤瘡，118例取得了良好甚至非常好的療效，但有4例出現(xiàn)瘢痕及色素減退。Serowka等［34］用CO2激光治療5例輕中度肥大增生型玫瑰痤瘡，均取得良好療效，且4～7 d后表皮再生，水腫、紅斑消退。鉺激光是波長(zhǎng)為2 940 nm的激光，該波長(zhǎng)接近水吸收峰值，因而能更精準(zhǔn)地去除靶組織，而對(duì)周?chē)M織熱損傷較小。

5.光動(dòng)力治療（PDT）：目前該療法已初步應(yīng)用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療。吳曉瑾等［35］用PDT治療23例不同類(lèi)型玫瑰痤瘡，7～10 d 1次，連續(xù)3次，治療1個(gè)月后總有效率為65%，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型有效率為50%，丘疹膿皰型有效率為71%。劉偉等［36］用PDT治療15例非肥大增生型玫瑰痤瘡，7～10 d 1次，連續(xù)6次，總有效率達(dá)86.7%。不良反應(yīng)包括鼻部紅斑、輕微色素沉著，所有患者均出現(xiàn)輕微脫屑，但脫屑后鼻部紅斑明顯好轉(zhuǎn)。PDT可以使用不同的光源，F(xiàn)riedmann等［37］用藍(lán)光 +PDL、藍(lán)光 +IPL、藍(lán)光+PDL+IPL及藍(lán)光+紅光+PDL+IPL對(duì)30例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型及早期肥大增生型患者進(jìn)行治療，均取得良好療效。

五、手術(shù)療法

切割術(shù)適用于毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡［1］，用多鋒刀切斷擴(kuò)張的毛細(xì)血管，達(dá)到治療目的；手術(shù)切除術(shù)、皮膚磨削術(shù)、電外科手術(shù)等主要適用于鼻贅期玫瑰痤瘡［1］，采用手術(shù)的方法破壞異常增生的組織，恢復(fù)正常的鼻部形態(tài)?？赡艹霈F(xiàn)的不良反應(yīng)有出血多、萎縮性瘢痕、延遲愈合、增生組織去除過(guò)多等［38］。

六、小結(jié)

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，從發(fā)生到鼻贅期可能經(jīng)過(guò)數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間，且具有易反復(fù)的特點(diǎn)，故其治療是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外針對(duì)玫瑰痤瘡的治療開(kāi)展了大量的研究，治療方法也在傳統(tǒng)口服、外用藥物的基礎(chǔ)上增加了光、激光等方法，原本用于治療其他疾病的藥物如溴莫尼定、卡維地洛等也在玫瑰痤瘡的治療上取得一定的效果，但仍需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。對(duì)于本病的治療，應(yīng)注意避免誘發(fā)及加重因素，并根據(jù)不同的病期選擇不同的治療方法，或者采用多種方法相結(jié)合的方式治療，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，才能取得良好的療效，降低復(fù)發(fā)率。