脂聯(lián)素與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系研究

徐麗英 鐘萍 曹燁民

[摘要] 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，它可與受體結(jié)合，具有改善糖、脂代謝，增加胰島素敏感性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。心血管系統(tǒng)中，其具有抗炎、抑制動脈粥樣硬化等作用。脂聯(lián)素與胰島素抵抗、肥胖及2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，并可降低高血壓的發(fā)病風(fēng)險。脂聯(lián)素在不同種族、年齡、性別的群體中的表達(dá)有差異。脂聯(lián)素具有保護(hù)心血管的作用，可預(yù)示糖尿病大血管嚴(yán)重程度。本文就脂聯(lián)素的受體、信號傳導(dǎo)，脂聯(lián)素與血管危險因素及糖尿病大血管、微血管病變的相關(guān)性進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞] 脂聯(lián)素；炎癥；動脈粥樣硬化；糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（a）-0029-04

Relationship between adiponectin and diabetes mellitus and its complications

XU Liying1 ZHONG Ping2 CAO Yemin1

1.Department of Vasculitis， Shanghai TCM-Integrated of Shanghai University of Chinese Medicine， Shanghai 200082， China； 2.Department of Encephalopathy， Shanghai TCM-Integrated of Shanghai University of Chinese Medicine， Shanghai 20082， China

[Abstract] Adiponectin is a cytokine secreted by dipocytes. It binds to receptors and has functions to improve sugar and lipid metabolism， increase insulin sensitivity， and protect vascular endothelial cells. It has anti-inflammatory and anti atherogenic effects in cardiovascular system. Adiponectin is associated with insulin resistance， obesity， and the risk of developing type 2 diabetes， and can reduce the risk of developing hypertension. Adiponectin is expressed differently in groups of different races， ages， and genders. Adiponectin has a cardiovascular protective effect and can predict the severity of diabetic large blood vessels. This article reviews adiponectin receptors， signal transduction， and the association between adiponectin and vascular risk factors， diabetic macrovascular and microvascular lesions.

[Key words] Adiponectin； Inflammation； Atherosclerosis； Diabetes

2型糖尿病、動脈粥樣硬化等的發(fā)生均與炎癥有關(guān)。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥病變，低度炎癥是糖尿病的大血管及微血管的并發(fā)癥病變原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素一個重要的抗炎因子。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是由是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種血漿激素蛋白，是肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，是1995年在小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞系的分化過程中發(fā)現(xiàn)的一種特異性血漿蛋白[1]。它在人體血漿中含量為5～30 mg/L，約占血漿白蛋白的0.01%[2]。此外，APN的基因多態(tài)性可獨立影響體重、體脂分布和高血糖的發(fā)生[3]。在眾多脂肪因子中，APN被認(rèn)為是最重要的脂肪保護(hù)因子。作為調(diào)節(jié)的糖、脂肪代謝的重要因子，其具有抗炎、抗高血糖、抗動脈粥樣硬化作用，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)脂肪-血管軸重要因子[3]。低水平的APN還與內(nèi)皮損傷顯著相關(guān)[5]。本文綜述了APN與其受體及信號傳導(dǎo)、血管危險因素以及糖尿病血管病變的關(guān)系。

1 APN與其受體及信號傳導(dǎo)

人類APN是由244個氨基酸和4個不同區(qū)域的編碼成蛋白質(zhì)，大小為30 kDa（分子量），在結(jié)構(gòu)上屬于補(bǔ)體1q家族。它可形成不同的多聚體，不同的結(jié)構(gòu)形式對其受體的親和力有輕微差異，APN與其受體結(jié)合可發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。APN以3種形式存在血漿中，即三聚體、六聚體、高相對分子質(zhì)量（HMW）多聚體。APN存在3種受體，即APN受體R1（AdipoR1）、APN受體R2（AdipoR2）和T-鈣黏素（T-cadherin）。AdipoR在心、肺、腎、脾、睪丸及巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，AdipoR1 mRNA在骨骼肌含量多，其表達(dá)產(chǎn)物是具有高親和力受體及與APN低親和力受體；AdipoR2 mRNA主要在肝臟中表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物是APN等具有中等親和力受體，可以增強(qiáng)骨骼肌和肝臟的脂肪酸氧化，減少肝臟糖異生，增加細(xì)胞對葡萄糖的攝取，抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。T-cadherin的激活可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡的影響[7]。APN通過多種途徑發(fā)揮抑制胰島素抵抗和動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）功能，對心血管起正性保護(hù)作用[8]。

APN信號通路復(fù)雜多樣。它與受體結(jié)合后，除了可通過氧化物酶體激活受體（PPAR-A）通路、腺苷酸活化蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)（AMPK）傳導(dǎo)途徑、介導(dǎo)APN傳導(dǎo)通路的蛋白質(zhì)（APPL1）依賴的傳導(dǎo)途徑、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途徑進(jìn)行信號傳導(dǎo)，還可通過胰島素間信號通路[9]進(jìn)行信號傳導(dǎo)。PPAR-A能夠通過介導(dǎo)脂肪酸的轉(zhuǎn)運蛋白及脂肪酸的轉(zhuǎn)位酶表達(dá)增強(qiáng)，從而加速脂肪酸的跨膜轉(zhuǎn)運，同時作用于肝臟和巨噬細(xì)胞的LPL基因表達(dá)調(diào)控，進(jìn)而增強(qiáng)三酰甘油的水解利用。AMPK傳導(dǎo)途徑存在于絕大多數(shù)細(xì)胞類型中，APN能夠使AMPK活性域內(nèi)172位的蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，最終促成了線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化。APN通過AMPK依賴性途徑增加C2C12肌細(xì)胞和大鼠脂肪細(xì)胞中葡萄糖的攝取，從而抑制糖原合成[10]。APPL1依賴的傳導(dǎo)途徑及AMPK通路可使得APN具備了下調(diào)mTOR-S6K負(fù)抑制胰島素受體底物-1（IRS-1）的功能，這可以大大提高胰島素增敏效率。Lim等[11]研究證實APN及其受體具有多層面的胰島素增敏效能，且這種功效是通過它獨特的促外分泌途徑。

2 APN與血管危險因素

2.1 APN與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化與脂代謝發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。APN可增加脂肪酸進(jìn)入肝臟和骨骼肌細(xì)胞中氧化量，改善脂代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮[12]。APN并可通過競爭性結(jié)合血小板衍生因子受體、特異性結(jié)合血小板衍生因子，顯著抑制血小板衍生長因子與受體結(jié)合，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，抑制動脈粥樣硬化[13]。動脈粥樣硬化也是慢性非特異性炎性反應(yīng)過程，APN具有抗炎作用機(jī)制[14]：①抑制巨噬細(xì)胞A類清道夫受體的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞；②調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α，改變內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)；③抑制炎性反應(yīng)過程中血管細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)；④降低細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。

2.2 APN與代謝綜合征

APN與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的關(guān)系是其與多種心血管危險因素關(guān)系的集合，主要心血管危險因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與以上高危因素均有密切關(guān)聯(lián)，已成為MS的重要危險因素。機(jī)體脂肪分布不均是導(dǎo)致肥胖的重要原因，而內(nèi)臟脂肪的堆積更成為了IR及MS的重要發(fā)生因素。因此，APN作為脂肪細(xì)胞分泌的重要脂肪因子，與機(jī)體脂肪的分布、代謝及IR、動脈粥樣硬化均有密切聯(lián)系。國外研究表明[15]，給予MS及肥胖患者外源性APN可改善IR。郭燕等[16]將136例MS患者作為MS組，136例體檢完全不具備MS組分的正常者作為對照組，對相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)血清APN的下降可能是IR上升的影響因素，可作為監(jiān)測指標(biāo)指導(dǎo)疾病管理。目前已發(fā)現(xiàn)多個APN基因位點與MS的發(fā)病相關(guān)[17]，多項研究顯示[3]，低APN血癥可預(yù)測2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。

2.3 APN與高血壓

高血壓為全球腦卒中最常見的危險因素。高血壓使腦微血管動脈壓力和血流量增大，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞撕裂。內(nèi)皮型一氧化氮可促進(jìn)血管舒張，抑制單核細(xì)胞的黏附及血小板聚集；APN與其受體-1和受體-2結(jié)合后，可通過激活A(yù)MPK途徑，促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，從而舒張血管和抑致炎癥[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，被剔除APN基因的小鼠，其血管壁內(nèi)皮一氧化氮水平減少。部分臨床研究表明[20]，血漿APN水平與動脈血管舒張呈正相關(guān)。根據(jù)APN對血管功能影響，推測其低水平可增加高血壓的風(fēng)險。一氧化氮可降低血小板聚集，并促進(jìn)血管舒張，推測APN可降低高血壓的發(fā)病風(fēng)險。孟莉等[21]對原發(fā)性高血壓合并高血脂患者進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)患者血清APN水平明顯低于健康人（P < 0.001），不同血壓級別高血壓病患者血清APN比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 APN與生活方式

王遂軍等[22]對390名居住上海地區(qū)的中國人應(yīng)用磁共振掃描測定局部體脂，放射免疫分析法測定血清APN水平來探討中國人血清APN水平與肥胖及肥胖類型的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性血清APN水平顯著高于男性（P < 0.01），超重/肥胖者血清APN水平較正常體重者顯著下降（P < 0.05）。李青等[23]將青年、中年、老年高血壓患者各300例作為研究對象，比較3組間血清APN的差異，發(fā)現(xiàn)不同年齡段的3組高血壓患者血清APN水平存在顯著的差異，老年組血清APN含量最低（P < 0.05）。高血壓患者隨著年齡的增長，血清APN含量降低，抵抗素水平含量增高，且老年高血壓患者血清IR及血清APN與其血壓水平存在顯著的相關(guān)性。岳陽等[24]對延邊地區(qū)小學(xué)生APN水平研究中發(fā)現(xiàn)，APN水平與體重指數(shù)（BMI）呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01）。各種族的APN水平可能存在差異，金善姬等[25]比較延邊地區(qū)結(jié)朝鮮族和漢族居民脂肪細(xì)胞因子表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)朝鮮族居民APN水平低于漢族居民，故不同種族的APN表達(dá)水平不同。

3 APN與糖尿病大血管病變

糖尿病患者發(fā)生外周動脈硬化的病理生理過程與非糖尿病患者伴隨的代謝紊亂、血管炎性反應(yīng)增強(qiáng)、細(xì)胞類型及組成改變等多種因素使其動脈粥樣硬化過程加速，并導(dǎo)致受累血管分布及病變程度有所不同。糖尿病所涉及到的大血管病變包括心、腦血管及外周動脈病變。王立坤等[26]指出，APN水平在糖脂代謝、動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損、平滑肌細(xì)胞增生、脂質(zhì)沉積、糖尿病患者動脈粥樣硬化形成與發(fā)展的過程中具有協(xié)調(diào)作用。2型糖尿病患者血管并發(fā)癥評價指出，患者APN的高水平表達(dá)，一般無大血管的病變[27]。劉超等[28]對糖尿病組及糖尿病合并大血管病變組（包括下肢動脈閉塞）進(jìn)行血脂、APN等研究，發(fā)現(xiàn)血清APN的水平可能在一定程度上反映了2型糖尿病伴大血管病變患者嚴(yán)重程度和整個機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

國外研究表明[29]，血清APN水平與心血管因素相關(guān)。它對心血管的保護(hù)作用已被廣泛研究。Lau等[30]制備了成年雄性小鼠的心肌缺血模型，通過改變?nèi)毖嘧㈤g期，測定脂肪細(xì)胞APN的核糖核酸和蛋白表達(dá)以及血漿APN的濃度，結(jié)果顯示APN顯著減少了心肌缺血再灌注損傷。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)再灌注前10 min給予APN（2 g/g）顯著提高了心臟蛋白激酶A的活性，從而減少氧化應(yīng)激，縮小了梗死面積。研究發(fā)現(xiàn)[32]，APN與腦卒中的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，低APN水平與卒中發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。糖尿病外周病變往往累及更遠(yuǎn)端的血管，且病變更為彌漫和嚴(yán)重。姚偉等[33]研究顯示，APN在下肢血管病變發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，對2型糖尿病患者下肢血管病變診斷具有重要意義。徐明等[34]研究顯示，2型糖尿病及伴大血管病變患者血清APN水平降低。

4 APN與糖尿病微血管病變

糖尿病的微血管病變是較常見的糖尿病并發(fā)癥，以組織、器官的微血管的結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)橹?，主要包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等。王立坤等[35]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管病變組的血清APN水平顯著高于糖尿病無微血管病變組。許娜等[36]發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病組較體檢正常組APN降低，且其隨著蛋白尿增加而逐漸升高。Tavridou等[37]在對糖尿病腎病患者研究中發(fā)現(xiàn)，血漿APN在糖尿病腎病的各個分期中與過氧化低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)（P = 0.002）。郭翀等[38]在APN與2型糖尿病及早期糖尿病腎病相關(guān)性研究中測定了三組不同人群的APN濃度，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病早期血清APN濃度明顯降低，并且隨著病程進(jìn)展逐漸降低。屠葉平等[39]檢測糖尿病腎病患者血清APN水平，分析與腎小球濾過率的關(guān)系，結(jié)果表明，APN隨著糖尿病患者嚴(yán)重程度升高，且糖尿病腎病腎小球濾過率和APN水平明顯降低，且APN與腎小球濾過率呈正相關(guān)。林憶陽[40]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎病患者血清APN水平隨著尿蛋白、血肌酐水平的升高而升高，且與脂代謝顯著相關(guān)。

5 展望

APN具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用，與其受體結(jié)合后通過信號通路可修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，但其對糖尿病大血管及微血管中的作用的具體機(jī)制尚不明確，且APN與血管病變程度方面尚未有一致結(jié)論。此外，APN可抑制局部慢性低水平炎性反應(yīng)，近年來其因抑制炎性反應(yīng)作用而備受關(guān)注。APN與糖尿病血管關(guān)系的研究較少，尤其是其對外周血管抗炎機(jī)制。APN對糖尿病外周血管保護(hù)機(jī)制、其與病變程度差異相關(guān)性均有待進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2018-01-22 本文編輯：任 念）