人參皂苷Rg3對(duì)鼻咽癌Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)情況及臨床治療效果分析

趙 燕

上海市羅店醫(yī)院耳鼻喉科(上海201908)

鼻咽癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，放化療是鼻咽癌主要治療方法，可以抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞，但可能對(duì)患者免疫機(jī)能造成不同程度影響[1-2]。人參皂苷Rg3是人參中重要活性成分，可以增強(qiáng)患者免疫力，對(duì)惡性腫瘤治療具有一定療效[3]。本文探討人參皂苷Rg3對(duì)鼻咽癌T輔助淋巴細(xì)胞Ⅰ型(Th1)/T輔助淋巴細(xì)胞Ⅱ型(Th2)細(xì)胞因子表達(dá)情況及臨床治療效果，先報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2014年3月至2016年3月70例鼻咽癌患者為研究對(duì)象，將納入患者抽簽隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組35例。研究組：男38例，女32例；年齡23～66歲，平均(44.57±21.40)歲；AJCC分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期13例，Ⅳ期7例；病理分型：低分化鱗22例，中分化鱗2例，未分化9例，其他2例。對(duì)照組：男40例，女30例；年齡24～64歲，平均(44.03±19.85)歲；AJCC分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期11例，Ⅲ期12例，Ⅳ期6例；病理分型：低分化鱗21例，中分化鱗1例，未分化10例，其他3例。兩組患者性別、年齡、AJCC分期、病理分型等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范·鼻咽癌分冊(cè)》[4]，經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診為鼻咽癌患者；②中醫(yī)診斷參考《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)》[5]；③中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛型；④在我院接受放射治療；⑤患者或其家屬對(duì)本次研究知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官疾病患者；②嚴(yán)重貧血或造血功能異?；颊撸虎勰挲g<18歲或>70歲。

2 治療方法 所有患者均采用放射治療，常規(guī)分割，選用6meV-X線，以面頸聯(lián)合、耳前野等為基本主野，以耳后野、鼻前液等為輔助野，總照射劑量70Gy，分35次完成，5次/周，周末雙休，7周完成。預(yù)防照射量50Gy，分25次完成，周末雙休，5周完成。對(duì)照組采用單純放射治療，研究組在放射治療基礎(chǔ)上加用參一膠囊(人參皂苷Rg3，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030044)，20mg/次，2次/d，飯前空腹口服，療程為12周。

3 觀察指標(biāo) 分析兩組臨床療效、毒副反應(yīng)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、T淋巴細(xì)胞亞群、Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)情況。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]，完全緩解(CR)：臨床、影像學(xué)可檢測(cè)病灶消失；部分緩解(PR)：鼻咽癌原發(fā)病灶兩個(gè)最大垂直徑乘積縮小>50%；無(wú)變化(NC)：鼻咽癌原發(fā)病灶兩個(gè)最大垂直徑乘積縮小≤50%或增加≥25%，未出現(xiàn)新生病灶；惡化(PD)：鼻咽癌原發(fā)病灶兩個(gè)最大垂直徑乘積增加>25%，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或新生病灶。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)[7]，觀察患者放療過(guò)程中是否出現(xiàn)皮疹、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前與治療12周后血清VEGF水平。采用間接免疫熒光法測(cè)定治療前與治療12周后外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前與治療12周后Th1細(xì)胞因子白介素細(xì)胞-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與Th2細(xì)胞因子白介素細(xì)胞-4(IL-4)、白介素細(xì)胞-6(IL-6)、白介素細(xì)胞-10(IL-10)。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效觀察 研究組CR 18例，PR 14例，NC3例，PD0例，總有效率為91.4%(32/35)。對(duì)照組CR11例，PR14例，NC10例，PD2例，總有效率為71.4%(25/35)。研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

2 兩組毒副反應(yīng)比較 研究組皮疹、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降發(fā)生率分別為40.0%、57.1%、25.7%、20.0%顯著低于對(duì)照組的71.4%、80.0%、54.3%、42.9%(P<0.05)，研究組血小板下降、血紅蛋白下降、肝腎功能異常發(fā)生率分別為11.4%、17.1%、5.7%與對(duì)照組的28.6%、37.1%、20.0%比較差異不顯著(P>0.05)。

3 兩組VEGF與T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療前VEGF、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組治療后VEGF、CD8+較治療前顯著降低(P<0.05)，CD4+、CD4+/CD8+較治療前顯著提高(P<0.05)。對(duì)照組治療后VEGF、CD4+、CD4+/CD8+較治療前顯著降低(P<0.05)，CD8+較治療前顯著提高(P<0.05)。研究組治療后VEGF、CD8+顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

4 兩組Th1細(xì)胞因子比較 兩組治療前IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后IL-2、IFN-γ較治療前顯著提高(P<0.05)，TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10較療前顯著降低(P<0.05)。研究組治療后L-2、IFN-γ顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組VEGF與T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表2 兩組Th1、Th2細(xì)胞因子比較(ng/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

討 論

鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)頭頸部惡性腫瘤，具有浸潤(rùn)性高、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)[8]。放射治療是鼻咽癌首先治療方案，可以控制局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存期。但放療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，可能損傷周圍正常組織細(xì)胞，引發(fā)多種毒副反應(yīng)，甚至導(dǎo)致治療中斷。鼻咽癌屬中醫(yī)失榮、鼻淵、鼻疽等范疇，正氣虧虛為本病基本病因，患者氣虛體弱，受外來(lái)邪毒侵襲，氣血臟腑功能失常，熱毒痰瘀凝聚，形成癌腫。放射治療可能造成熱損傷，患者在放療影響下，內(nèi)外熱毒交困，日久耗氣傷陰，致使正氣受損，加劇氣陰兩虛之證[9]。本研究將參一膠囊作為放療輔助藥物，人參是一種多年生草本植物，味甘、微苦，性平，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津安神等功效[10]。人參皂苷Rg3是人參中有效活性成分，分子式C42H72O13，相對(duì)分子量784，可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。

輔助性T細(xì)胞即Th細(xì)胞，屬于T細(xì)胞亞群，參與免疫調(diào)節(jié)。Th細(xì)胞根據(jù)分泌細(xì)胞因子不同可分為Th0、Th1、Th2、Th3四種類型，其中Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞為Th細(xì)胞主要類型[11]。Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，主要包括IL-2、IFN-γ、TNF-β等。Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，主要包括IL-4、IL-6、IL-10等。機(jī)體在細(xì)胞免疫與體液免疫功能正常情況下，Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡。近年來(lái)實(shí)驗(yàn)證明，惡性腫瘤發(fā)生時(shí)由于癌細(xì)胞過(guò)度分泌Th2細(xì)胞，Th2處于相對(duì)優(yōu)勢(shì)，Th1/Th2偏移，干擾抗腫瘤免疫[12]。放射治療對(duì)患者腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞均產(chǎn)生一定損傷，造成免疫功能破壞，Th1/Th2失衡狀況進(jìn)一步加劇。本研究中對(duì)照組患者放療后IL-2、IFN-γ顯著降低，IL-4、IL-6、IL-10顯著提高，提示放射治療可能對(duì)患者淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生一定損傷，破壞Th1/Th2平衡，影響機(jī)體免疫功能。研究組治療后IL-2、IFN-γ顯著提高，IL-4、IL-6、IL-10顯著降低，表明人參皂苷Rg3可以刺激Th1細(xì)胞表達(dá)，下調(diào)Th1細(xì)胞表達(dá)，調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群比例，促進(jìn)機(jī)體免疫功能改善。兩組TNF-α治療后均顯著降低，TNF-α雖屬于Th細(xì)胞因子，但不影響人參皂苷Rg3對(duì)Th1細(xì)胞總體水平調(diào)節(jié)作用。腫瘤血管新生是一種病理性血管生成。相關(guān)研究表明，腫瘤在早期發(fā)展過(guò)程中依靠彌散活動(dòng)，腫瘤細(xì)胞凋亡率高，VEGF水平較低，當(dāng)腫瘤繼續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)移時(shí)，激活的腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，促進(jìn)腫瘤血管新生，加速腫瘤細(xì)胞增殖與其他部位新生[13]。本次調(diào)查研究顯示，研究組治療后血清VEGF水平顯著降低，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示人參皂苷Rg3可以通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，抑制VEGF產(chǎn)生與表達(dá)，減少腫瘤血管生成。人參皂苷Rg3還可以在一定程度上減輕放射治療毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量[14-15]。本研究中研究組在治療過(guò)程中皮疹、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明人參皂苷Rg3可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，糾正免疫功能缺陷，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞毒作用，改善機(jī)體代謝功能，減輕放療毒副反應(yīng)。

綜上，人參皂苷Rg3可以通過(guò)調(diào)節(jié)Th1與Th2細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞平衡，抑制VEGF產(chǎn)生與表達(dá)，實(shí)現(xiàn)放療增效減毒作用。

[1] 于瑞蓮,安 寧,蘭海濤,等.胎盤多肽注射液聯(lián)合放化療治療中晚期鼻咽癌的療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué),2016,28(9):1227-1229.

[2] 朱成斌,古麗娜爾·吐?tīng)柕?頸部淋巴結(jié)殘留對(duì)鼻咽癌放療患者遠(yuǎn)期生存情況的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2016,33(8):1662-1664.

[3] 孫力人,何士方,王 銳.人參皂苷Rg3對(duì)鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞放療增敏的作用研究[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(7):1053-1055.

[4] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì).新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范·鼻咽癌分冊(cè)[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,1999:18-20.

[5] 王永欽.中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:115-143.

[6] 徐麗娟,劉 華,李 進(jìn),等.埃克替尼和吉非替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2015,12(6):94-97.

[7] 閔貝貝.食管癌放療后復(fù)發(fā)再程三維適形放療同步化療的臨床療效及安全性分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2015,12(5):20-22.

[8] 鄂 宏,席許平,胡 英.功能磁共振成像在鼻咽癌的診治上的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,32(11):2224-2227.

[9] 鄧 飛,李擁軍,蔡正斌,等.滋陰清熱法治療鼻咽癌放射性口腔炎療效觀察[J].四川中醫(yī),2015,33(2):148-151.

[10] 殷海寬.論人參在外感疾病中的作用[J].四川中醫(yī),2015,33(3):39-41.

[11] 高 陽(yáng),楊 帆.支氣管哮喘患者外周血Th1、Th2與Th17細(xì)胞表達(dá)水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2017,29(1):76-79.

[12] 劉修莉,郝婷婷,李云霄,等.Th1/Th2細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境[J].實(shí)用癌癥雜志，2015,30(9):1415-1417.

[13] 馬 莉.VEGF及其受體的生物學(xué)特性及在腫瘤血管生成中的作用[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2016,24(5):146-148.

[14] 耿 良 .人參皂苷Rg3抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].北京中醫(yī)藥, 2011,30(7)： 544-548.

[15] 段林瑞，謝艷華，王四旺.人參皂苷Rg3藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2010，10(4)： 770-773.