葛根芩連湯對(duì)2型糖尿病合并下肢血管病變的臨床效果及作用機(jī)制

張 晶，馬 強(qiáng)，陳 榮

陜西省延安市中醫(yī)醫(yī)院(延安 716000)

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，糖尿病治療[1]雖已取得巨大進(jìn)步，但至今仍未有根治解決的方法，因而糖尿病人仍需終身治療[2]。糖尿病主要有三種類(lèi)型：1型、2型以及妊娠等特殊糖尿病，其中90%的糖尿病人為2型糖尿病[3]。由于其發(fā)病緩慢并比較隱匿，倘若沒(méi)有及早發(fā)現(xiàn)并接受治療,則易導(dǎo)致下肢血管病變等并發(fā)癥[4-5]。中醫(yī)藥在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面突顯出一定的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于中藥復(fù)方對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的研究相對(duì)比較滯后[6-8]。葛根芩連湯為仲景《傷寒論》中清熱生津的經(jīng)典方劑，葛根芩連湯對(duì)糖尿病患者療效甚好[9-10]，但其對(duì)2型DLEAD的臨床效果及作用機(jī)制尚未作闡述。鑒于此，本次研究以葛根芩連湯作為研究藥物，觀察其對(duì)85例2型DLEAD患者的臨床療效以及作用機(jī)制?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 2014年11月至2016年4月期間，我院共收治95例罹患2型DLEAD患者，以該批患者為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(48例)、對(duì)照組(47例)。其中，治療組患者48例中男女比例為26：22，年齡為(51.3±6.8)歲，糖尿病病程(5.4±2.3)年，下肢血管病程(3.1±1.7)年；對(duì)照組患者47例中男女比例為25：22，年齡為(51.2±7.3)歲，糖尿病病程(5.6±2.1)年，下肢血管病程(3.2±1.9)年。兩組患者以上各基線資料方面均有可比性(P>0.05)。

2 治療方法 對(duì)照組的2型DLEAD患者按照500 mg/d劑量的二甲雙胍(Bristol-Myers Squibb Company，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)BH 20080142)隨晚餐服用，并視血糖情況調(diào)整劑量，但每日不得超過(guò)2000 mg。治療組在此基礎(chǔ)上加服葛根芩連湯進(jìn)行治療，組成為：葛根 30 g，黃芩、酒黃連各20 g，炙甘草 9 g。清水煎煮，逐日1劑，8 周為1個(gè)療程結(jié)束。

3 療效評(píng)定 治療8周后對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)估。顯效：癥狀明顯減輕，F(xiàn)BG在7.0 mmol/L以下，2 hPG低于8.3 mmol/L；有效：癥狀有所減輕，F(xiàn)BG在7.0～9.0 mmol/L之間，餐2 hPG在8.3～10.5 mmol/L之間；無(wú)效：癥狀沒(méi)有改變，或者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯緩解，F(xiàn)BG在9.0 mmol/L以上，2 hPG大于10.5 mmol/L。本研究總有效率為顯效率加有效率。

4 觀察指標(biāo)[1]①動(dòng)生化分析儀測(cè)定95例罹患2型DLEAD患者FBG、HbAlc與2 hPG水平。②氧化應(yīng)激指標(biāo)：采用放射免疫法分別對(duì)兩組患者血清中的SOD及MDA值進(jìn)行測(cè)定。③血脂指標(biāo)：應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。④炎癥反應(yīng)指標(biāo)：采用ELASA酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清中的白細(xì)胞介素-6(IL-6)及白細(xì)胞介素-8(IL-8)，采用免疫比濁法檢測(cè)兩組患者血清中的超敏C反應(yīng)蛋白(hr-CRP)。⑤內(nèi)皮細(xì)胞指標(biāo)：采用雙抗夾心ELASA法測(cè)定患者血清中內(nèi)皮素ET-1水平，采用硝酸還原酶法檢測(cè)血清NO水平。⑥下肢血管評(píng)價(jià)：將BV-520T四肢多普勒血流檢測(cè)儀探頭分別置于患者肘部肱動(dòng)脈處、足背動(dòng)脈處獲得雙側(cè)踝、肱動(dòng)脈收縮壓，取三次的平均值作為收縮壓最終值，兩者比值為所需ABI指數(shù)。同時(shí)測(cè)定足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、VMT及VMB值。以上操作均由專(zhuān)業(yè)人員按照儀器說(shuō)明書(shū)及試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行，并實(shí)時(shí)記錄檢測(cè)數(shù)據(jù)。

結(jié) 果

1 療效評(píng)估 治療后，治療組顯效23例，有效21例，無(wú)效4例，總有效率91.67%；對(duì)照組顯效12例，有效24例，無(wú)效11例，總有效率75.60%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2 血糖及氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前兩組FBG、HbAlc與2 hPG水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；通過(guò)治療，兩組患者以上指標(biāo)水平均明顯降低(P<0.05)，且治療組各值均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療前兩組SOD與MDA水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；通過(guò)治療，兩組患者SOD明顯提高，且治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者M(jìn)DA明顯降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

3 血脂及炎癥反應(yīng)指標(biāo) 兩組患者在治療前血脂中TC、TG、LDL-C以及HDL-C水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)，經(jīng)過(guò)治療后兩組患者均較治療前TC、TG以及LDL-C水平明顯降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；經(jīng)過(guò)治療后兩組患者均較治療前HDL-C水平明顯升高，且治療組患者顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療前兩組IL-6、IL-8和hs-CRP水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；通過(guò)治療，兩組患者以上指標(biāo)水平均明顯降低(P<0.05)，且治療組各值均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 治療前后兩組血糖指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

表2 治療前后兩組血脂指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

4 內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo) 治療前兩組NO與ET-1水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；通過(guò)治療，兩組患者ET-1水平均明顯降低，NO水平明顯升高，且治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

5 下肢血管評(píng)價(jià) 治療前兩組ABI、足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、VMT及VMB水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；通過(guò)治療，兩組患者以上各指標(biāo)水平均明顯升高(P<0.05)，且治療組各值均明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表3 治療前后兩組內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

表4 治療前后兩組下肢血管指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

討 論

西醫(yī)所述糖尿病為慢性終身病，大多數(shù)患者需要靠胰島素來(lái)維持一生。糖尿病發(fā)病病機(jī)目前尚不明確，但依據(jù)近年來(lái)臨床對(duì)其研究大致有四種說(shuō)法：遺傳學(xué)說(shuō)、病毒感染學(xué)說(shuō)、自身免疫學(xué)說(shuō)以及升血糖素過(guò)多學(xué)說(shuō)[2]。

中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)2型DLEAD相對(duì)應(yīng)之病名，2型DLEAD屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“脫疽”范疇。諸多中醫(yī)同仁將DLEAD病因歸結(jié)為風(fēng)、寒、濕、熱、瘀、痰、外傷等方面，其中以濕熱下注，化腐成疽為甚。素體燥熱殊甚，灼熱傷津，濕熱下注，可致脈絡(luò)不通，而使局部失養(yǎng)，甚則肢端壞疽。治則以清熱燥濕，生津止渴為上法。結(jié)合臨床上一些報(bào)道，筆者選用復(fù)方葛根芩連湯作為治療藥物。葛根芩連湯是現(xiàn)代臨床“異病同治”的要方，方中共計(jì)4味中藥，葛根歸脾、胃經(jīng)，其解熱、生津功效已被歷代中醫(yī)學(xué)家證實(shí)，是“主消渴”的良藥，為方中君藥，現(xiàn)代藥理學(xué)表明葛根中的葛根素可以通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞而分泌胰島素達(dá)到降低血糖的目的。芩、連苦、寒，可清熱燥濕、瀉火解毒，對(duì)胃腸濕熱療效甚好，二者共為臣藥，黃芩中的黃芩苷與黃連中小檗堿經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)是降血糖的良藥。李佳川等[7]研究了葛根異黃酮與黃連中生物堿組分的配伍在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物糖脂紊亂模型中具有明顯的改善作用。甘草既清熱解毒，又在方中調(diào)和諸藥，作使藥用。全方配伍共奏清熱生津之效。本研究結(jié)果表明，葛根芩連湯治療臨床總有效率可高達(dá)91.67 %，相對(duì)于對(duì)照組的 76.60%，療效明顯提高(P<0.05)，與本次課題中血糖指標(biāo)的研究結(jié)果一致。

氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。DLEAD患者的高血糖紊亂狀態(tài)使得體內(nèi)超氧化物過(guò)量產(chǎn)生，造成抗氧化機(jī)能下調(diào)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮血管等組織的損傷。本研究證實(shí)了葛根芩連湯可以明顯上調(diào)2型DLEAD患者體內(nèi)SOD活性，同時(shí)降低MDA的產(chǎn)量，從而達(dá)到干預(yù)氧化應(yīng)激的損傷。

下肢血管狹窄、閉塞是導(dǎo)致DLEAD發(fā)生的重要原因?，F(xiàn)代病理學(xué)認(rèn)為，2型DLEAD患者體內(nèi)脂類(lèi)代謝多發(fā)生紊亂。血清LDL將膽固醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)組織、細(xì)胞膜和其他細(xì)胞，供組織進(jìn)行新陳代謝。而LDL-C升高被認(rèn)為是造成全身血管疾病的重要因素。血脂代謝、血管內(nèi)皮功能與炎癥反應(yīng)均在2型DLEAD患者病情中有所參與，通過(guò)對(duì)以上代表指標(biāo)的檢查有助于協(xié)助病程的診療。本研究中血脂代謝結(jié)果表明，兩組患者經(jīng)過(guò)治療后均較治療前TC、TG以及LDL-C水平明顯降低，且治療組患者各值水平在治療8 w后均較對(duì)照組明顯降低；HDL-C水平均較治療前明顯升高，且治療組患者明顯高于對(duì)照組(P>0.05)，證實(shí)了葛根芩連湯可以顯著改善2型DLEAD患者體內(nèi)脂類(lèi)代謝的紊亂；炎癥反應(yīng)結(jié)果表明經(jīng)治療，兩組患者IL-6、IL-8和hs-CRP水平均明顯降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，證實(shí)了葛根芩連湯可以顯著改善2型DLEAD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)；血管內(nèi)皮功能指標(biāo)NO與ET-1水平的明顯改善證實(shí)了葛根芩連湯可以明顯阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；下肢血管指標(biāo)ABI、VMB及VMT的顯著改善證實(shí)了葛根芩連湯可以顯著擴(kuò)張DLEAD患者的下肢血管，促進(jìn)血流速度及血量的恢復(fù)，明顯改善下肢微循環(huán)。

綜上所述，葛根芩連湯治療2型DLEAD患者臨床效果較好，其作用機(jī)制可能為通過(guò)控制血糖、抑制氧化應(yīng)激、改善患者體內(nèi)脂類(lèi)代謝的紊亂和炎癥反應(yīng)，以此降低血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，從而達(dá)到恢復(fù)下肢血液微循環(huán)的正常狀態(tài)。

[1] 謝翠松.α-硫辛酸與丹參治療糖尿病下肢血管病變的療效比較及可能機(jī)制探討[D].南方醫(yī)科大學(xué),2012:23-25.

[2] 馮光勇,黃 偉. α-硫辛酸對(duì)糖尿病合并下肢動(dòng)脈血管病變患者血管舒張功能及血清氧化應(yīng)激因子的影響[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,33(12):1062-1066.

[3] 殷晶晶,王昕怡,陳祥菲,等. 丹參多酚酸鹽粉針對(duì)氣滯血瘀型2型糖尿病合并下肢血管病變的臨床效果及作用機(jī)制[J]. 中藥材,2016,39(12):2885-2887.

[4] 謝翠松,劉 暢. 硫辛酸與丹參治療糖尿病下肢血管病變臨床療效比較[J]. 湘南學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,18(1):25-28.

[5] 劉偉芳,吳偉瓊,陳利強(qiáng),等.糖尿病下肢血管病變的發(fā)生率、病變程度及相關(guān)因素分析[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(13):2323-2325.

[6] 李穎萌,范雪梅,王義明,等.葛根芩連湯對(duì)2型糖尿病大鼠的治療作用及其機(jī)制探討[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(9):1415-1421.

[7] 李佳川,顧 健,譚 睿. 葛根芩連湯有效組分“止消渴”藥效作用研究[J]. 中藥材,2012,35(7):1132-1135.

[8] 劉 偉. 用葛根芩連湯治療糖尿病的效果探析[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2014,12(19):46-47.

[9] 趙錫艷,王 松,周 強(qiáng),等.仝小林教授應(yīng)用葛根芩連湯治療2型糖尿病辨治思路[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥,2012,5(12):918-920.

[10] 董 華. 葛根芩連湯治療糖尿病39例臨床效果分析[J]. 糖尿病新世界,2015,6(11):24-26.