心房顫動發(fā)生機制的研究現(xiàn)狀*

蔡曉丹，王永霞，邢作英，陳 彥，鄭 佳，宋歡歡

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

心房顫動(簡稱房顫)是室上性快速性心律失常，我國患病率日漸提高。2010 年全球疾病負擔研究數(shù)據(jù)顯示全球房顫患病人數(shù)約為3350萬人，約占全球總?cè)巳旱?.5%[1]，我國30～80歲居民房顫的患病率為0.77%[2]，預(yù)計2060年全球房顫人數(shù)將再增加2倍[3-4]。然而，經(jīng)過多年的研究，房顫的發(fā)生機制仍不明確。文中結(jié)合國內(nèi)外文獻，綜述了房顫的中醫(yī)發(fā)生機制和西醫(yī)發(fā)生機制，為研究出更多的治療方法提供依據(jù)。

1 西醫(yī)學(xué)對心房顫動的認識

1.1 概念及分類

房顫是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常。房顫的心電圖特征是：P波消失，代之以不規(guī)則波動的基線，也稱為心房顫動波，頻率在350～600次/min，PR間期絕對不等，QRS波形無規(guī)則。由于心房長期不規(guī)則的顫動，引發(fā)一系列的病理改變，如心室律(率)絕對不整、心功能下降和心房附壁血栓的形成，這些變化成為房顫患者的主要病理生理特點[5]。房顫有多種分類方法，迄今仍無滿意的命名及分類方法。2016年歐洲房顫指南將房顫的種類分為5種：初發(fā)性、陣發(fā)性、持續(xù)性、長程持續(xù)性、永久性房顫[6]。

1.2 發(fā)病機制

目前為止，國內(nèi)外對房顫的發(fā)生機制已經(jīng)做過大量的研究，但進展緩慢，至今尚不清楚。大量的研究結(jié)論提示房顫的發(fā)生不是單一一種機制參與的。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，房顫的發(fā)生機制也得到進一步發(fā)展，分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、炎癥因子等作用機制也成為研究的熱點。

1.2.1 電生理方面的研究現(xiàn)狀

①多子波心房內(nèi)折返。Moe在1962年首次提出這種假說。隨后有人用犬動物模型印證了Moe的假說。雖然這種假說至今依然存在爭論，但仍有學(xué)者不斷地用科學(xué)數(shù)據(jù)來印證。Boineau (1997)的動物實驗發(fā)現(xiàn)：右心房的上下腔靜脈口存在著兩種大折返環(huán)(順、逆時針方向)，因此推測在左心房也可能存在，部位可能在左心耳處和肺靜脈口。研究提示：房顫發(fā)作時有多個折返環(huán)參與，并且折返環(huán)的大小與心房不應(yīng)期的長短有很大關(guān)系。房顫發(fā)作的方式，局灶觸發(fā)最常見，其次是局灶驅(qū)動。隨著房顫發(fā)作次數(shù)的增多，心房電重構(gòu)的程度加重，維持房顫的多發(fā)子波折返逐漸形成，房顫維持的基質(zhì)足以引發(fā)房顫。然而，目前關(guān)于房顫發(fā)生的電生理機制并沒有確切的定論。

②興奮灶的存在。心房及肺靜脈內(nèi)的異位興奮灶發(fā)放的快速沖動可以導(dǎo)致房顫的發(fā)生[7]。張其銀等[8]的研究為房顫起源于雙上肺靜脈提供了依據(jù)。興奮灶可能是一個或多個，主要分布在雙上肺靜脈，也可以存在于心房的其他部位[9]。馬長生等[10]研究發(fā)現(xiàn)： 雙上肺靜脈是異位興奮灶存在的主要部位。究其主要原因，從解剖層面來看，可能與肺靜脈外有心房肌組成的肌袖纏繞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)雙上肺靜脈的肌袖長度顯著長于雙下肺靜脈，這可能是異位興奮灶多見雙上肺靜脈的原因[11]。肺靜脈能產(chǎn)生異位興奮并傳導(dǎo)沖動與它的解剖和電生理有關(guān)，也為導(dǎo)管消融隔離肺靜脈治療陣發(fā)性房顫找到了可靠的依據(jù)。

③其他解剖結(jié)構(gòu)與房顫。肺靜脈處的房性早搏比其他部位更易誘發(fā)房顫，但是其機制目前還未發(fā)現(xiàn)。除常見的部位外，上腔靜脈和Marshall韌帶等其他解剖結(jié)構(gòu)也可能參與了房顫的誘發(fā)與維持。Marshall是胚胎發(fā)育期左房 PV 的 退 行 產(chǎn) 物[12]，韌帶的周圍神經(jīng)末梢含有豐富的酪氨酸氫化酶，因而與交感神經(jīng)興奮性房顫的發(fā)生有密切關(guān)系。自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生與維持中發(fā)揮了重要作用[13]。YU L等的研究也發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)與房顫之間的重要關(guān)系[14]。

1.2.2 分子病因?qū)W方面的研究現(xiàn)狀

①致病基因。部分房顫的發(fā)生與遺傳學(xué)因素有關(guān)，國內(nèi)外許多報道認為家族性房顫為常染色體顯性遺傳。有一部分房顫患者無臨床或者心臟超聲依據(jù)，稱為特發(fā)性房顫。1996年Brugada等將房顫基因定位在11.3 cm區(qū)域內(nèi)。1999年Brugada等[15]進行定位復(fù)制，把將房顫基因定位范圍縮小到0.5 cm 以內(nèi)，試驗結(jié)果表明，特發(fā)性房顫有可能是一個多基因遺傳病。

②離子通道。心肌細胞動作電位主要由細胞膜上的離子通道電流產(chǎn)生，次要來源是膜的離子泵和離子交換電流。大量的研究已經(jīng)證實參與動作電位形成的離子通道的缺陷與某些家族性室性心律失常相關(guān)[16]。房顫發(fā)作時心房不應(yīng)期和動作電位時限縮短，有些報道稱其主要機制是由于一過性K+外流、L型Ca2+內(nèi)流、Na+內(nèi)流減少。Gaspo等(1997)發(fā)現(xiàn)心房傳導(dǎo)速度與鈉離子流密度有關(guān)，認為鈉離子流的減少是引起房顫的重要機制。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫的發(fā)生和維持與心肌細胞內(nèi)鈣超載有很大關(guān)系[17-19]。

③縫隙連接修復(fù)和構(gòu)成速率的不均勻性。心肌以一個有序方式去極化依賴于細胞間動作電位協(xié)調(diào)運動，其中連接蛋白起重要作用。它是通過相鄰細胞間形成縫隙連接，允許離子之間跨細胞互相流動的。連接蛋白40和43在心臟中表達最高，且連接蛋白40只在心房肌細胞表達。一項大型的研究發(fā)現(xiàn)，房顫的發(fā)生與心房電重構(gòu)有密切的關(guān)系，而重構(gòu)時主要的臨床表現(xiàn)是L型鈣通道電流動作電位時程的明顯縮短，動作電位時程縮短又與CX40、Q49X的位置錯亂及分子丟失有直接的關(guān)系[20]。已有大量文獻報道了連接蛋白的基因突變與房顫發(fā)生的機制有很大相關(guān)性[21]。

1.2.3 房顫相關(guān)炎癥因子

研究已經(jīng)表明：參與房顫發(fā)生的有多種炎癥因子，其中證據(jù)較多的有能促進心血管疾病形成的腫瘤壞死因子-α、對多種細胞及蛋白有調(diào)節(jié)作用的白細胞介素-6、分布于多種組織的血管緊張素II[22]，而白細胞介素-8、C-反應(yīng)蛋白仍缺乏相關(guān)的證據(jù)，有待繼續(xù)研究[23]。

從目前的研究數(shù)據(jù)來看，炎癥因子也許只是引發(fā)房顫的誘因，并不是房顫的病理產(chǎn)物。多種原因均能引起炎癥因子升高。心房重構(gòu)時炎癥因子會大量升高[24]。射頻消融后會引起心肌損傷，炎癥指標會升高[25]。

2 中醫(yī)學(xué)對心房顫動的認識

2.1 病名的認識

古醫(yī)籍中并無房顫病名的論述?！端貑枴づe痛論篇》曰：“驚則心無所倚，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣?！薄端貑枴と烤藕蛘撈分杏涊d了“參伍不調(diào)”“乍疏乍數(shù)”“脈代而鉤”等諸多異常脈象。據(jù)文獻記載，漢代張仲景才明確提出了“心悸”的病名。根據(jù)臨床癥狀和體征，此病應(yīng)歸屬于“心悸”“驚悸”“怔忡”的范疇。雖然有些房顫并無臨床癥狀，但都將其歸屬于中醫(yī)“心悸”的范疇。不管有無癥狀，不管癥狀的輕重，治療方法并無差異。

2.2 病因病機的認識

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中并無心悸或驚悸、怔忡病名的記載，但論及了驚悸的病因，包括：宗氣外泄，心脈不通，突受驚恐，復(fù)感外邪等。心悸的基本病機主要有虛、實兩種。虛癥由于氣血陰陽的虧虛，致使心脈失養(yǎng)，心神不安，發(fā)為心悸。實證由于氣滯、痰火、水濕、瘀血等阻滯心脈，擾動心神而發(fā)為驚悸?！兜は姆āん@悸怔忡》有關(guān)于“心悸責之虛與痰”的記載。《丹溪手鏡》指出：“有痰飲者，飲水多必心下悸，心火惡水，心不安也?！薄坝袣馓撜?，由陽明內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動，心悸脈代，氣血內(nèi)虛也，宜炙甘草湯補之?！薄秱摗け嫣柌∶}證并治》記載：“傷寒，脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之?！苯t(yī)張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·論心病治法》中指出：“有其驚悸，恒發(fā)于夜間，每當交睫于甫睡之時，其心中即驚悸而醒，此多因心下停有痰飲。心臟屬火，痰飲屬水，火畏水迫，故作驚悸也。”徐浩教授認為：房顫病機雖復(fù)雜，但不離本虛標實之根本，將房顫病機概括為“虛”“瘀”“風”，本虛則以心之氣陰兩虛為主，并提出益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、熄風安神為主的治療方法[26]。劉金鳳等[27]總結(jié)劉如秀的經(jīng)驗時提出房顫病機關(guān)鍵在于陰不斂陽，陰陽不相順接，主要責之于心腎不濟，其病位在心，但根源在腎。虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中提出：“腎陰不足，不能上奉于心，則虛火妄動，心神不寧……”。段文慧等[28]根據(jù)房顫發(fā)病的特點，如病情急、進展快等與“風邪”的致病特性類似，提出一個觀點，認為不管外感風邪還是內(nèi)生風邪均可誘發(fā)房顫的發(fā)生。

2.3 中醫(yī)學(xué)證型的認識

目前房顫證型的劃分還沒有統(tǒng)一的認識，臨床上常見的幾種證型主要有心陽虛衰證、氣陰兩虛證、心脾兩虛證、氣虛血瘀證、水飲凌心證、陰虛火旺證、心脈瘀阻證和痰濁血瘀證。

2.4 中醫(yī)治療的認識

臨床中根據(jù)患者的年齡、性別、癥狀、體征等因素綜合評定患者屬于何種證型，根據(jù)證型差異給予不同的方藥。炙甘草湯治療不同類型的房顫均療效顯著，古醫(yī)籍中也有大量相關(guān)內(nèi)容的記載。另外研究發(fā)現(xiàn)多種中成藥療效明顯，臨床中應(yīng)用也很廣泛，效果得到廣大患者和醫(yī)生的認可。比如穩(wěn)心顆粒含有黨參、三七、甘松等藥物成分，具有益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈、活血化瘀的功效[29]，對各種房顫均有一定的療效，尤其適用于氣陰兩虛型房顫。益心舒膠囊對于心陽不振證型的患者有明顯的療效。通心絡(luò)膠囊可明顯改善心脈瘀阻型患者的血液狀態(tài)，降低血液處于瘀滯狀態(tài)而帶來的風險[30-31]，配合西醫(yī)抗凝藥物能顯著提高療效。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)針灸對治療房顫也能收到明顯效果。

2.5 中醫(yī)前景的認識

中醫(yī)藥治療各類房顫均有不同程度的臨床療效，在復(fù)律、維持竇性心律、控制靜息或平均心室率、減小左室內(nèi)徑、減少P波離散度、減少腦卒中發(fā)生率、減輕臨床癥狀等方面發(fā)揮的作用不容小覷[32]，且中醫(yī)藥具有治法種類繁多、毒副作用小、不良反應(yīng)少、安全性高等特點。但目前中醫(yī)對房顫的研究沒有與其證型相對應(yīng)的動物模型，仍然存在很多不足和缺陷之處，缺乏大樣本的臨床研究，因此沒有科學(xué)的數(shù)據(jù)來評判治療效果。想要大規(guī)模地推廣中醫(yī)藥治療房顫的方法，必須努力得到統(tǒng)一的評價標準，不然會大大阻礙中醫(yī)藥療法的發(fā)展。未來努力的方向應(yīng)當是將中醫(yī)與西醫(yī)學(xué)有機地結(jié)合起來，這樣不僅能突顯中醫(yī)療法的優(yōu)勢，還能提高患者的生存質(zhì)量。

3 討 論

目前，房顫的發(fā)病率居高不下，并發(fā)癥多且治療方法有限，針對病因的治療方法更是寥寥無幾。治療心律失常的離子通道類藥物治療房顫效果不佳，因其存在著副作用(最常見的是致心律失常作用)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，射頻消融方法越來越多的運用于臨床，技術(shù)日漸成熟，但其并不能治療所有類型的房顫，且成本高、復(fù)發(fā)率高；此外，射頻消融技術(shù)的成敗與醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗有直接的關(guān)系，手術(shù)量大的醫(yī)生成功率較手術(shù)量小的高出很多，因此人為因素對操作的影響較大。而放置心室起搏器畢竟是一種創(chuàng)傷性的操作，并發(fā)癥多，費用高?，F(xiàn)有的治療方法都存在著一定的局限性，故加快研究中西醫(yī)結(jié)合治療該病的方法顯得尤為迫切。近年來，越來越多的人試圖運用中醫(yī)理論和西醫(yī)技術(shù)相結(jié)合的方法探討房顫發(fā)生機制。為了找到預(yù)防及治療房顫更多有效方法，了解房顫的發(fā)病機制有著重大的意義[33]。研究發(fā)現(xiàn)：房顫的病因主要有冠心病、高血壓、瓣膜性病、心肌病、心力衰竭等，另外某些急性或短暫性因素也可導(dǎo)致其發(fā)生，比如甲亢、急性心肌炎、心包炎、過量飲酒、外科手術(shù)等。然而針對房顫病因的治療方法也很局限。找到治療房顫的根本方法，努力研究其發(fā)生機制刻不容緩。