小細胞肺癌靶向藥物治療研究進展

陳 辰 ，李利亞

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌總數(shù)的15%～20%[1]，＞90%的患者有吸煙史。因其具有惡性程度高、進展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等生物學(xué)特性，一直以來都是研究者關(guān)注的焦點。近十年，隨著診療水平的不斷進步以及臨床醫(yī)生的不斷探索，靶向藥物的發(fā)展給非小細胞肺癌的治療策略帶來了巨大改變。針對不同靶點的靶向藥物在SCLC患者治療中亦進行了很多探索，雖然目前沒有有效的靶向藥物被批準用于治療SCLC，但一些新的靶向藥物在臨床研究中的療效給SCLC的治療帶來了曙光。下面就靶向藥物在SCLC中的治療研究進展進行概述。

1 抗體-藥物耦聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）

能特異性識別腫瘤細胞表面抗原的抗體-藥物耦聯(lián)物，利用其自身攜帶的高效小分子藥物毒素靶向殺滅腫瘤細胞。通過這種組合方式，既克服了單克隆抗體單獨給藥時臨床療效的局限性，又降低了細胞毒性藥物對正常細胞的毒性。近幾年來，通過單克隆抗體聯(lián)合細胞毒性藥物精準攻擊目標腫瘤細胞的抗體-藥物耦聯(lián)物為SCLC的治療帶來新的機遇。

1.1 Roval-T

既往研究表明，Notch信號通路與化療耐藥、腫瘤血管生成、細胞分化、干細胞自我復(fù)制、細胞凋亡、細胞增殖等相關(guān)。而DLL3是Notch信號的配體之一，是Notch信號的抑制因子。DLL3的過表達與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生相關(guān)，80%以上的SCLC存在DLL3的異常表達[2]。Rova-T是人源化DLL3單克隆抗體與DNA損傷劑pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素的ADC，利用腫瘤細胞表面的DLL3表達識別腫瘤細胞并將細胞毒性藥物輸送到腫瘤細胞內(nèi)，達到定向殺死腫瘤細胞的作用，初步的研究結(jié)果證實了Rova-T對SCLC具有良好的療效[3]。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布了Rova-TⅠ期臨床研究數(shù)據(jù)，該研究納入74例復(fù)發(fā)SCLC患者，在可評估療效的61例患者中有25%的患者獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR），72%的患者至少達到疾病穩(wěn)定（SD）。在可獲得腫瘤組織標本的22例病例中，≥50%的患者表達DLL3，其中55%的患者達到CR或PR，20例達到臨床獲益，中位生存期（median overall survival，mOS）8個月。該藥物最常見的3～4級不良反應(yīng)為漿膜腔積液（14%）、血小板減少（12%）及皮膚反應(yīng)（8%）[4]。該研究結(jié)果為SCLC高特異性靶向治療帶來了希望。2016年世界肺癌大會（WCLC）更新了該項研究結(jié)果，再次證實了Rova-T治療SCLC尤其是DLL3高表達的患者具有顯著而持久的療效[5]。Rova-T能否成為復(fù)發(fā)耐藥SCLC新的治療選擇，我們充滿期待。

1.2 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）

SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，因為其毒性較高及溶解度低等原因，SN-38不能直接用于患者。TROP-2是一種糖蛋白，在多種腫瘤細胞表面過度表達，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等。 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）是人源化的抗Trop-2單克隆抗體（hRS7）與伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN38的抗體偶藥物耦聯(lián)物，利用腫瘤細胞表面TROP-2的表達識別腫瘤細胞并將細胞毒性藥物輸送到腫瘤細胞內(nèi)，達到定向殺死腫瘤細胞的作用。2017美國癌癥研究學(xué)會年會（AACR）上公布了一項Ⅱ期臨床試驗的中期結(jié)果。該研究入組了53例患者，入組前接受過1-7線（中位2線）治療，有49例患者接受IMMU-132靜注8mg/kg或 10mg/kg（d1、d8、d21 為 1 個周期）治療，其中 14 例的劑量為8mg/kg、35例為10mg/kg。研究結(jié)果顯示，約60%的患者腫瘤縮小，中位無進展生存期 （median progression free survival，mPFS）3.7 個月，mOS 7.0 個月；且無論是一線含鉑方案治療失敗患者，還是二線拓撲替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（mSCLC）患者都可以用IMMU-132治療[6]。

1.3 Promiximab-duocarmycin

CD56是一種在大多數(shù)SCLC上高度表達的細胞表面標記物，是治療這一惡性腫瘤的有希望的治療靶點。promiximab是一種新型抗CD56抗體，具有高親和性、內(nèi)在化和腫瘤特異性等特性，通過二硫鍵將promiximab與有效的DNA烷化劑duocarmycin共軛。相關(guān)研究顯示，promiximab-duocarmycin在 SCLC異種移植模型中具有很高的療效，為SCLC提供了一種新的靶向治療方法[7]。

2 PARP抑制劑

PARP （poly ADP-ribose polymerase，PARP1、PARP2）是DNA損傷應(yīng)答（DDR）過程中的關(guān)鍵酶。PARP抑制劑能夠捕獲DNA上的PARP1，阻止多聚ADP（二磷酸腺苷）核糖鏈和PARP1從DNA釋放，從而影響DNA的修復(fù)[8]。veliparib（ABT-888）是一種有效的 PARP1和PARP2抑制劑，既往研究顯示veliparib聯(lián)合EP方案治療初治的廣泛期 SCLC（ED-SCLC）療效肯定且安全性良好[9]。2017年ASCO公布了一項化療聯(lián)合veliparib或者安慰劑一線治療ED-SCLC的Ⅱ期隨機對照研究，主要研究終點為無進展生存期 （PFS）。該研究共納入了128例初治ED-SCLC患者，化療聯(lián)合veliparib或者安慰劑的mPFS分別為6.1個月和5.5個月（P=0.01），mOS分別為10.3個月和8.9個月（P=0.17），聯(lián)合治療組3～4級血液學(xué)毒性的發(fā)生率更高。PFS的分層分析發(fā)現(xiàn)LDH升高的男性患者可從聯(lián)合方案中獲益。該研究關(guān)于腫瘤標本預(yù)測性生物標志物分析，有望為篩選適合PARP抑制劑聯(lián)合化療的患者提供依據(jù)。此外存在DNA修復(fù)缺陷的腫瘤理論上存在更高的基因突變負荷，能產(chǎn)生更多的新抗原，如果將PARP抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合，療效是否會更上一層樓同樣值得期待（NCT02734004）。

3 Aurora激酶抑制劑

Aurora家族是調(diào)節(jié)細胞有絲分裂的重要激酶，其異常表達與基因不穩(wěn)定密切相關(guān)。MYC是Aurora激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能夠直接上調(diào)Aurora激酶的表達。動物模型研究發(fā)現(xiàn)MYC異常的SCLC對Aurora激酶抑制更加敏感，約20%的SCLC存在MYC基因的改變[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑制MYC活化能夠影響 SCLC的生長[11]。提示存在MYC基因活化的SCLC可能是SCLC重要的一種亞型，靶向MYC可能是未來治療這類SCLC的策略之一。Alisertib是一種選擇性Aurora激酶抑制劑，單藥對復(fù)發(fā)SCLC的抗腫瘤活性與標準二線化療TPT的療效相當[12]。2016年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（ESMO）報道了Alisertib聯(lián)合PTX二線治療SCLC非選擇人群的II期研究，研究結(jié)果顯示，與PTX單藥相比聯(lián)合治療并未獲得PFS改善，分別為 3.32個月和2.17個月（P=0.038），但在MYC高表達的患者中，Alisertib聯(lián)合PTX能夠顯著改善PFS[13，14]。Aurora激酶抑制劑標志物探索研究發(fā)現(xiàn)，1例含有JAZF1-MYCL1融合基因突變但不伴有MYCL1擴增的患者接受了Alisertib治療獲得CR，持續(xù)18個月，這提示JAZF1-MYCL1融合基因可能是SCLC可用的治療靶點。

4 抗凋亡蛋白抑制劑

細胞凋亡是細胞受到某種信號刺激后進行的一種程序化死亡，B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白家族在細胞凋亡中起重要調(diào)節(jié)作用。Bcl-2基因是該蛋白家族成員之一，在抑制細胞凋亡當中發(fā)揮著重要作用。因此，抑制腫瘤細胞中過度表達的Bcl-2的抗凋亡作用，恢復(fù)其正常的凋亡通路及增加其對化療放療的敏感性是治療腫瘤的新策略。一項Ⅱ期臨床研究納入了39例進展期SCLC，單藥口服Navitoclax后僅有1例（2.6%）患者達到了客觀緩解，9例（23.1%）患者病情穩(wěn)定，16例（41.0%）病情進展。生存分析顯示，mPFS為1.5個月，mOS為3.2個月。但該研究發(fā)現(xiàn)血漿pro-GRP水平與腫瘤Bcl-2拷貝數(shù)密切相關(guān)，因此未來臨床試驗應(yīng)尋找具有預(yù)測療效的特異性標志物，從而指導(dǎo)臨床用藥[15，16]。

5 潛在治療靶點

5.1 EZH2

EZH2基因定位于人染色體7q35位點上，是多梳基因（polycombgroupgenes，PcG）家族重要成員之一。PcG家族是人體生長發(fā)育過程中一類重要表觀遺傳調(diào)控因子，其能使某些特定基因沉默，并在DNA修復(fù)中起到一定作用。RB1/E2F信號傳導(dǎo)途徑異常存在于超過90%的SCLC，是其公認的最具代表性的異常信號傳導(dǎo)通路。而無論是RB1丟失或E2F擴增，最終都將激活其下游的EZH2基因[17]。EZH2也有望成為SCLC的候選治療靶點[18]。然而，目前還沒有針對小細胞肺癌患者的EZH2臨床試驗正在進行中。

5.2 NFIB

NFIB（nuclear factor I/B）作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)肺分化相關(guān)的基因。研究發(fā)現(xiàn)NFIB使染色質(zhì)處于轉(zhuǎn)錄的開放狀態(tài)，有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因表達[19]，NFIB可能成為SCLC的治療靶點。

5.3 TCP1（CCT）

雖然SCLC沒有廣泛的分子分型，但是高突變率和基因組不穩(wěn)定性是 SCLC的特征。TP53、RB1的失活，以及MYC、NOTCH和PI3K-AKT-mTOR通路的改變，是SCLC的關(guān)鍵基因變化之一。此外，在SCLC中較少發(fā)生突變的基因還包括EGFR、KIT、MET等。許多研究的目標是利用靶向藥物抑制這些基因改變，但最近的研究表明單一靶向抑制劑的效果較差，而通過多種途徑聯(lián)合治療，在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和耐藥性方面取得成功[20]。然而，聯(lián)合治療的缺點是可能會增加藥物相關(guān)毒性。為解決這一問題，研究者們發(fā)現(xiàn)通過抑制蛋白質(zhì)折疊，使單一抑制劑能產(chǎn)生抑制多條途徑的作用。含chaperonin的TCP-1（CCT）是一種大分子復(fù)合體，參與折疊約10%的細胞蛋白質(zhì)[21]。相關(guān)研究表明，CCT參與了SCLC的發(fā)展，CCT水平的變化可以作為診斷SCLC的生物標志物，靶向CCT抑制CT20p是一種很有前途的治療方法[22]。

6 抗血管生成藥物

血管生成能夠促進新生異常血管網(wǎng)形成，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變。因此在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程中，血管生成發(fā)揮著重要作用。靶向抗血管生成治療能夠抑制腫瘤內(nèi)新生毛細血管的形成，從而抑制腫瘤細胞的增殖，達到抗腫瘤的目的。目前抗血管生成類藥物已在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等部分實體瘤中取得成功。

6.1 貝伐珠單抗（Bevacizumab）

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的促血管生成因子，參與病理性血管生成如腫瘤生成等。目前在很多瘤種中都監(jiān)測到VEGF水平的升高，在SCLC中也檢測到VEGF過表達，且與預(yù)后較差相關(guān)。因此，SCLC被認為是抗血管生成的重要試驗?zāi)Ｐ汀Ｘ惙ブ閱慰?，人源化的靶向VEGF單抗，貝伐珠單抗用于SCLC初見成效。既往研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療EDSCLC可使PFS顯著性延長，但均未能使 OS獲益[23，24]。2017 WCLC公布了一項意大利多中心隨機 III期臨床研究，旨在探索貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療用于 ED-SCLC一線治療的療效。該研究共納入205例 ED-SCLC患者，研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合EP方案初始治療ED-SCLC并不能改善OS（8.9 vs 9.8個月），1年生存率分別為25%和37%（P=0.113），但貝伐珠單抗維持治療可延長PFS（5.7 vs 6.7個月，P=0.03）[25]。近期發(fā)表的2項Meta分析中也得出相似結(jié)論[26，27]。因此，抗血管生成藥物用于SCLC的最佳治療方式仍值得進一步探索。

6.2 阿帕替尼（Apatinib）

血管內(nèi)皮生長因子受體 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 主 要 有 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。由于VEGF/VEGFR-2信號通路在腫瘤血管新生中起重要作用，因此阻斷該信號通路進而抑制腫瘤血管新生已成為腫瘤靶向治療的新熱點。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，能特異性結(jié)合VEGFR-2，繼而抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對VEGFR的親和力是索拉菲尼的10倍，目前已被批準用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療[29]。2016 WCLC報道了一項評估阿帕替尼在二線或三線化療失敗后ED-SCLC患者中的療效和安全性的回顧性分析，入組13例ED-SCLC患者，可評估11例，阿帕替尼mPFS為2.8個月，疾病控制率為81.8%（9/11），其中部分緩解率為18.2%（2/11）。這個結(jié)果提示我們：阿帕替尼有可能是 SCLC的一個較為理想的治療藥物。2017WCLC上公布了一項阿帕替尼治療晚期SCLC的前瞻性Ⅱ期研究的初步結(jié)果，該項研究結(jié)果與2016年的回顧性研究結(jié)果基本相似，尤其是疾病穩(wěn)定達90%。這對于疾病進展快、反復(fù)耐藥的SCLC實屬不易，期待最終的結(jié)果報告。

6.3 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼是小分子多靶點TKI，可抑制VEGFR1-3、血小板源性生長因子受體（plate-derived growth factor receptor，PDGFR）。既往研究結(jié)果表明 ED-SCLC化療后給予舒尼替尼維持治療有較好的耐受性及疾病控制率。一項Ⅱ期研究比較了ED-SCLC一線化療后舒尼替尼與安慰劑對照維持治療的療效，結(jié)果顯示，舒尼替尼組和安慰劑組的mPFS分別為 3.77個月和 2.30個月 （P=0.037），mOS為8.95個月和6.89個月（P=0.27）[30]。舒尼替尼維持治療達到了研究的主要終點-PFS得到改善，其中59%的患者接受了維持治療，與PARAMOUNT研究中的57%相似，但OS并沒有明顯改善的趨勢。

6.4 安羅替尼（Anlotinib）

安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點TKI，可強效抑制VEGFR、PDGFR、成纖維生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和 c-Kit（酪氨酸激酶受體蛋白家族成員之一）等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[31，32]。關(guān)于安羅替尼在SCLC三線及三線治療以上患者中的臨床試驗也正在開展中，數(shù)據(jù)尚需成熟。

綜上，在抗腫瘤新藥研究飛速發(fā)展的今天，靶向藥物治療的探索為SCLC患者帶來新希望。然而到目前為止，這些靶向治療方法在臨床試驗中僅取得了有限的成功。擺在我們眼前的問題是如何明確SCLC的驅(qū)動基因、尋找更加適合SCLC的治療靶點、研發(fā)更加合理的治療藥物等。相信隨著精準醫(yī)療的不斷發(fā)展、全基因組測序的不斷推進，將有助于改善針對SCLC患者個體基因背景的靶向藥物治療。

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