中醫(yī)藥預(yù)防三陰乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀

劉寧遠(yuǎn)，呂靈艷，萬冬桂

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種特殊分子亞型，因其雌激素、孕激素及人表皮生長因子3個關(guān)鍵受體均為陰性而得名，占乳腺癌總數(shù)的近1/5[1]。TNBC具有侵襲性強(qiáng)、發(fā)病年齡早、組織學(xué)分級較高等特點(diǎn)，1～3年為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高峰[2]，目前國內(nèi)外尚未建立TNBC的規(guī)范化治療指南，由于激素受體及Her-2陰性，TNBC患者不能從內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療中獲益，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移則預(yù)后極差，中位生存期僅10個月。因此，TNBC患者完成手術(shù)及輔助放化療后至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間（簡稱“空窗期”）是改善預(yù)后的關(guān)鍵。近期研究證實(shí)中醫(yī)藥在預(yù)防TNBC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定療效和獨(dú)特優(yōu)勢，現(xiàn)將相關(guān)研究成果進(jìn)行綜述。發(fā)生腦、肺、肝、骨等部位的轉(zhuǎn)移，在預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床實(shí)踐中應(yīng)“先安未受邪之地”，以益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血疏肝、溫腎扶陽為治則；乳腺癌術(shù)后余毒殘留體內(nèi)，日久痰毒瘀結(jié)致毒性漸變而易旁竄他處，臨床可以“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”為指導(dǎo)思想，以活血化瘀、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒為治則[7]。

1 中醫(yī)對TNBC的基本認(rèn)識

1.1 乳腺癌病因病機(jī)

傳統(tǒng)中醫(yī)對乳腺癌認(rèn)識屬乳巖、乳石癰、石榴翻花、乳栗等范疇，其中以“乳巖”病名為多見，首見于宋《婦人大全良方》“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉棋子，不痛，積之歲月漸大，旌巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名日乳巖?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，有研究表明三陰型乳腺癌中虛實(shí)夾雜證尤為多見[3]。病機(jī)以肝、脾、腎三臟及沖、任二經(jīng)失調(diào)為本，氣郁、痰濁、瘀血、熱毒蘊(yùn)結(jié)乳絡(luò)為標(biāo)。先天稟賦不足、素體肥胖、正氣內(nèi)虛、陰陽失調(diào)是發(fā)病基礎(chǔ)[4]，憂怒抑郁、飲食厚味生冷、外感風(fēng)寒邪氣為發(fā)病重要因素，肝、脾二經(jīng)淤滯繼而產(chǎn)生氣郁、痰濁、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物結(jié)于乳絡(luò)而成乳巖。

1.2 “治未病”及“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”思想的應(yīng)用

《素問·四氣調(diào)神大論》中“是故圣人不治已病，治未病，不治已亂，治未亂。”其中描述的“治未病”的預(yù)防思想，包涵三個方面：未病先防、已病防變、病后防復(fù)，其中后兩者正是預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)思想[5]。乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)是正氣虧虛、余毒未清。陸德銘認(rèn)為：正氣內(nèi)虛是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的前提和決定因素，余毒未盡是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，沖任失調(diào)、血瘀是重要因素[6]。由于乳腺癌易

2 TNBC術(shù)后“空窗期”的中醫(yī)治療

2.1 TNBC的“空窗期”

在辨病與辯證結(jié)合處方的指導(dǎo)思想下，針對疾病的不同階段，處方思路亦不相同。在乳腺癌的全程管理中，中藥與西醫(yī)規(guī)范化治療的配合可以起到增強(qiáng)療效、減輕毒副反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率等重要作用。

TNBC的“空窗期”指患者經(jīng)過手段及輔助放化療后至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前的一段時期，此時患者處于觀察隨訪階段，無針對性治療，即治療上的“空窗期”也可稱為“鞏固期”[8]，90%的 TNBC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間多在術(shù)后 1.5～3年[1]，所以這段時間應(yīng)對患者進(jìn)行積極干預(yù)，預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而非被動觀察隨訪，此時中藥干預(yù)應(yīng)接替西醫(yī)規(guī)范化治療，發(fā)揮主導(dǎo)作用。

目前，國內(nèi)外尚未建立針對TNBC的規(guī)范化治療指南和相應(yīng)科學(xué)有效的預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療手段[9]。雖然對TNBC實(shí)施手術(shù)、放化療等標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療手段以及采取靶向治療和免疫治療等新的方案取得了一定療效，但由于TNBC的特殊性和復(fù)雜性以及基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用研究及醫(yī)療技術(shù)水平的限制，對于如何預(yù)防TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尚缺乏精準(zhǔn)治療策略，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移則預(yù)后極差，中位生存期不到一年。如何降低TNBC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的瓶頸問題。

盡管目前尚缺乏針對TNBC患者空窗期 （鞏固期）證型、病機(jī)特點(diǎn)的研究，但部分針對乳腺癌鞏固期患者特點(diǎn)的研究提示：術(shù)后患者多見氣虛、血虛、沖任失調(diào)等證[10～12]，揭示了乳腺癌這一疾病在鞏固期的普遍特點(diǎn)，其研究模式亦值得參考并進(jìn)一步拓展。

2.2 TNBC“空窗期”的中醫(yī)治療現(xiàn)狀

“空窗期”患者經(jīng)過手術(shù)去除了有形之邪，輔助化療、放療去除無形之邪，由于“驅(qū)邪必傷正”，導(dǎo)致空窗期患者表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)。該時期患者多見“腰膝酸痛”、“健忘”“潮熱”、“患側(cè)上肢麻木”、“體倦乏力”等癥狀。郭莉等[13]將該時期患者歸結(jié)為腎虛血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證、有病無證等4種證型。鄭桂蘭[14]報道采用同期對照試驗(yàn)方法將術(shù)后中藥干預(yù)組及對照組進(jìn)行對比，結(jié)果表明干預(yù)組年無病生存率高于對照組。現(xiàn)有研究中的干預(yù)方法不盡相同，歸納總結(jié)主要分為以下4種模式：

2.2.1 特定治法結(jié)合辨證論治

TNBC有發(fā)病相對年輕、傳變相對迅速的特征，其病理特點(diǎn)以邪實(shí)為主，常規(guī)的辨證施治抑制TNBC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移效果并不顯著。針對TNBC獨(dú)特的病機(jī)，采取特定治法辨病結(jié)合辨證。劉敏等[15]認(rèn)為腫瘤的根本病機(jī)是血瘀成塊，所以對破毒解瘀法抑制TNBC術(shù)后患者的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移進(jìn)行探索，將共40例患者隨機(jī)分為解毒破瘀法治療組及辨證施治對照組。辨證組分為肝氣郁結(jié)、氣血兩虧、肝腎不足和脾腎不足4型，分別以柴胡疏肝散、補(bǔ)中益氣湯、杞菊地黃湯、腎氣湯合附子理中湯等經(jīng)典方為主隨癥加減治之。解毒破瘀治療組在辨證論治基礎(chǔ)上加用雷公藤、紅豆杉、干蟾皮、刺猬皮等2～3味藥聯(lián)合使用。結(jié)果2組患者1年無病生存率（disease free survival，DFS）＞75%，其中加強(qiáng)了解毒散瘀的治療組DFS達(dá)100%。龍鑫等[16]認(rèn)為，TNBC患者經(jīng)手術(shù)、放化療后損傷肝腎，使沖任失調(diào)，乳腺及胞宮失養(yǎng)，故經(jīng)虛血結(jié)，較與其他類型乳腺癌相比，TNBC治療上更注重溫腎潛陽，驅(qū)散邪毒。藥以淫羊藿為君，佐補(bǔ)骨脂、鹿角霜溫腎陽，補(bǔ)腎精；牡蠣、瓦楞子潛陽軟堅(jiān)；莪術(shù)、瓜蔞祛瘀散結(jié)，結(jié)果提示，3年DFS達(dá)91.6%。

2.2.2 經(jīng)典方劑或成藥

孫俊超等[17]利用槐耳顆粒配合TNBC術(shù)后規(guī)范治療，治療組與對照組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為9.62%和33.3%；宋小青等[18]從疏肝理氣解郁著手，同時輔以解毒化瘀、扶正固本、補(bǔ)益肝腎等治則，利用柴胡疏肝散加減聯(lián)合術(shù)后輔助放、化療對TNBC患者進(jìn)行術(shù)后干預(yù)，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加減方聯(lián)合化療治療肝郁型TNBC在提高無病生存率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率方面明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

2.2.3 自擬經(jīng)驗(yàn)方

利用自擬經(jīng)驗(yàn)方的研究較多，治療思路也多由研究者本人經(jīng)驗(yàn)提煉總結(jié)得出，各有側(cè)重。田華琴等[19]利用乳積方（杭白芍、蜂房、穿山甲、柴胡等）為基礎(chǔ)方辨證加減治療。邢亞峰[20]利用填精補(bǔ)腎方（紅參、白術(shù)、淫羊藿、山茱萸、枸杞、熟地、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸等藥）并隨癥加減，隊(duì)列觀察至3年，2組患者第一年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率無顯著差異，2年及3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率實(shí)驗(yàn)組低于對照組。何寧一等[21]認(rèn)為，放化療造成的消化、造血、免疫等功能紊亂是最終導(dǎo)致病情加重的原因，應(yīng)用中藥能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、提高免疫功能可防止疾病的進(jìn)展。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)自擬慈菇平巖方（山慈菇、黃芪、柴胡、莪術(shù)、夏枯草、當(dāng)歸、白芍、郁金、蛇莓、龍葵、甘草），以扶正固本，化濁散結(jié)為治療法則，重視對肝、脾、腎三臟的調(diào)節(jié)。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組。王濤等[22]擬“疏肝益腎方”對42例TNBC進(jìn)行觀察，治療組給予疏肝益腎方配合化療治療，觀察2組患者治療后癥狀的改善、生活質(zhì)量及體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞變化。結(jié)果顯示，治療組患者的生活質(zhì)量及自然殺傷細(xì)胞與治療前比較均有提高

鄭巧等[23]觀察“疏肝益腎方”加減對TNBC患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。針對TNBC術(shù)后患者，予疏肝益腎方加減，同時配合化療。該方以疏肝益腎、破瘀消癥、清熱解毒。以白術(shù)、山藥健脾胃；女貞子補(bǔ)肝腎；淫羊藿溫腎陽；黃芪補(bǔ)諸虛不足；柴胡疏肝氣；白芍養(yǎng)肝血；三棱、莪術(shù)破血消積；海藻、山慈菇軟堅(jiān)散結(jié)；穿山甲走竄攻堅(jiān)；蒲公英、紫草、白花蛇舌草清熱解毒。結(jié)果提示，疏肝益腎方加減聯(lián)合放療、化療可以增強(qiáng)TNBC患者的免疫應(yīng)答能力及減輕免疫抑制作用，提高患者生活質(zhì)量，緩解癥狀。張晨等[24]以平郁石乳方聯(lián)合AC-T術(shù)后輔助化療，該方中以柴胡為君配伍香附疏肝散郁、調(diào)暢氣機(jī)。瓜蔞、山慈菇清熱解毒散結(jié)，百花蛇舌草清熱解毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞生長，雞血藤調(diào)節(jié)氣血經(jīng)絡(luò)。研究結(jié)果顯示平郁石乳方可降低術(shù)后化療毒副反應(yīng)并提高生活質(zhì)量，而無復(fù)發(fā)生存率無顯著性改善。

2.2.4 膏方

中藥膏方具有安全、方便、價廉、無明顯毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，可改善患者體質(zhì)、提高患者生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。凌文津[25]利用歸脾湯加味（黨參、炒白術(shù)、黃芪、歸身、炙甘草、茯神、遠(yuǎn)志、棗仁、青木香、龍眼肉、生姜、大棗、五味子、肉蓯蓉、巴戟天）制作膏方，治療組每日早晚各空腹服1次，每次1湯匙，3年無病生存率為81.67%，高于對照組60%。羅莉等[26]應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)膏方鳳膏（佛手、郁金、茜草、丹皮、生地黃、益母草及地骨皮等）輔助治療術(shù)后TNBC，結(jié)果提示該膏方可有效減少患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間。其中，佛手、郁金舒肝解郁；茜草活血解毒；丹皮、生地黃等清熱涼血；益母草等和營柔肝；地骨皮等清虛熱，諸藥共奏滋陰養(yǎng)血、疏肝解郁、寧心安神之功。

3 總結(jié)與展望

TNBC并非單一因素所致，具有病機(jī)復(fù)雜（主要為癌毒侵襲、正氣虧虛、痰凝血瘀和肝氣郁滯）、證型多變的特點(diǎn)?？沾捌谑菦Q定TNBC患者無病生存期的關(guān)鍵時段，直接影響患者預(yù)后?，F(xiàn)有的臨床應(yīng)用研究初步確定了中醫(yī)藥在預(yù)防TNBC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的療效，但評價標(biāo)準(zhǔn)不夠客觀統(tǒng)一、組方依據(jù)不足。具體的中藥干預(yù)的方法、治則、用藥時長也尚無定論。同時，由于研究條件有限，現(xiàn)有研究大多為單中心、小樣本臨床總結(jié)，缺乏多中心、大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)研究支持，因此證據(jù)級別較低。

綜上，TNBC特點(diǎn)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病機(jī)有待進(jìn)一步探討，更需要大型多中心前瞻性研究來科學(xué)驗(yàn)證中藥預(yù)防TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床療效，解決其復(fù)發(fā)率高、生存期短的瓶頸問題，為中醫(yī)預(yù)防TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供更高循證證據(jù)。

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