右美托咪定預處理對肝癌根治術患者肝臟缺血-再灌注損傷的影響

劉衛(wèi)東，蘇 工，謝偉斌，夏瑜秦，蔣軼嶺（常州市第三人民醫(yī)院麻醉科，江蘇常州 213000）

肝癌根治術可導致肝臟缺血-再灌注損傷（IRI）[1-2]，而嚴重的IRI可致肝癌根治術后肝功能衰竭。據統(tǒng)計，術后肝臟IRI可造成10%的患者發(fā)生早期肝功能衰竭[3]。臨床已采取不同的方案來減輕肝臟IRI，外科常采用間歇性血管夾閉術和缺血預處理[4-5]。一些藥物也被證實具有預防肝臟IRI的作用，如七氟烷、甲基強的松龍、N-乙酰半胱氨酸以及他汀類藥物[6-8]。最近研究發(fā)現，右美托咪定具有抗炎效果[9]，但其預處理對肝癌根治術患者肝臟IRI影響的研究較少。為此，在本研究中筆者探討了右美托咪定預處理對肝癌根治術患者肝臟IRI的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月－2017年1月我院擇期行肝癌根治術患者40例，按隨機數字表法將所有患者分為對照組（20例）和觀察組（20例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲原發(fā)病，例肝細胞癌膽管細胞癌混合型肝細胞癌手術類型，例右半肝切除左半肝切除肝臟切除比例，%手術時間，min肝門阻斷時間，min觀察組（n＝20）10/10 49.85±13.17對照組（n＝20）11/9 55.27±12.15 6 6 8 1 0 10 35.90±12.26 123.50±15.58 12.59±2.61 9 7 4 9 1 1 32.40±8.90 125.65±16.67 13.23±1.53

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）按美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）相關標準分為Ⅰ～Ⅱ級；（2）術前肝功能正常；（3）肝癌無轉移；（4）既往無肝、膽手術史；（5）無心、肺、腎等重要器官功能障礙。排除標準：（1）術前肝功能異常者；（2）合并心、肺、腎等重要器官功能障礙者；（3）對右美托咪定過敏者。

1.3 用藥方法

兩組患者術前常規(guī)禁食12 h、禁水6 h，肌內注射溴米那普魯卡因注射液（哈藥集團三精制藥有限公司，規(guī)格：2 mL，批準文號：國藥準字H23022971）2 mL，硫酸阿托品注射液（湖北科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 mL∶1 mg，批準文號：國藥準字H42021159）0.5 mg；后開放右上肢靜脈通路，監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度、血壓、呼氣末二氧化碳；并于局麻下行左側橈動脈穿刺置管動脈壓力監(jiān)測，建立動脈后，觀察組患者給予鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL∶0.2 mg，批準文號：國藥準字H20090248）負荷劑量0.7 μg/kg，10 min內輸注完成，后以0.4 μg/（kg·h）維持，至手術結束。對照組患者給予與觀察組同等劑量的0.9%氯化鈉注射液（北大醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100 mL∶0.9 g，批準文號：國藥準字H20073254）。麻醉誘導：咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mL∶5 mg，批準文號：國藥準字H20031037）0.05～0.1 mg/kg，丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，規(guī)格：20 mL∶200 mg，批準文號：國藥準字H19990282）1～2 mg/kg，注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：1 mg，批準文號：國藥準字H20030197），注射用苯磺酸順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批準文號：國藥準字H20060869）0.15 mg/kg。待患者眼瞼反射消失，下頜放松滿意，行氣管插管。連接麻醉機行機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比1∶2，術中保持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者術前及術后4、24、72 h時的丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、C-反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及不良反應發(fā)生情況。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定ALT、AST、IL-1、IL-6、CRP及TNF-α水平（試劑盒購于上海恒遠生物科技有限公司）

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗或單因素方差分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點的AST、ALT水平比較

術前，兩組患者不同時間點的AST、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后，兩組患者AST、ALT水平均顯著高于同組術前，但觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且AST、ALT水平隨時間延長逐漸降低，詳見表2。

2.2 兩組患者不同時間點的IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較

術前，兩組患者不同時間點的 IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后4、24、72 h IL-1、IL-6水平，術后4、24 h TNF-α水平及術后24、72 h CRP水平均顯著高于同組術前，但觀察組顯著低于對照組；兩組患者術后72 h TNF-α水平均顯著低于同組術前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且兩組患者IL-1、IL-6、TNF-α水平隨時間延長逐漸降低，詳見表3。

表2 兩組患者不同時間點的AST、ALT水平比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of AST and ALT levels between 2 groups at different time points（±s，U/L）

表2 兩組患者不同時間點的AST、ALT水平比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of AST and ALT levels between 2 groups at different time points（±s，U/L）

注：與術前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before surgery，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標AST對照組（n＝20）54.80±29.83 909.60±222.35＊605.30±186.13＊204.70±67.58＊45.20±31.63 653.20±226.16＊449.90±179.23＊229.0±133.31＊ALT時間點術前4 h 24 h 72 h術前4 h 24 h 72 h觀察組（n＝20）56.60±13.22 362.60±129.61＊#215.30±86.93＊#84.30±32.72＊#46.60±25.07 303.20±168.63＊#187.20±76.76＊#83.50±32.04＊#

表3 兩組患者不同時間點的IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平比較（±s）Tab 3 Comparison of IL-1，IL-6，TNF-α and CRP levels between 2 groups at different time points（±s）

表3 兩組患者不同時間點的IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平比較（±s）Tab 3 Comparison of IL-1，IL-6，TNF-α and CRP levels between 2 groups at different time points（±s）

注：與術前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before surgery，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標IL-1，ng/L IL-6，ng/L TNF-α，ng/L CRP，mg/L對照組（n＝20）15.91±6.84 255.77±58.95＊174.39±42.43＊94.66±23.23＊20.04±8.82 214.28±47.34＊144.43±24.12＊54.02±9.83＊38.59±12.11 465.48±81.33＊297.72±80.15＊24.60±7.12＊1.82±0.44 2.30±0.52 6.40±1.14＊12.98±3.22＊時間點術前4 h 24 h 72 h術前4 h 24 h 72 h術前4 h 24 h 72 h術前4 h 24 h 72 h觀察組（n＝20）15.25±4.62 162.76±51.04＊#105.52±18.83＊#52.10±14.82＊#19.96±5.94 124.40±32.93＊#83.83±14.92＊#28.82±8.75＊#38.42±17.22 333.51±122.44＊#222.69±108.12＊#28.85±9.31＊1.87±0.42 1.90±0.43 4.29±0.92＊#6.22±1.51＊#

2.3 不良反應

兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

肝臟是負責機體應激反應的器官之一。當人體受到外傷、手術時，肝臟會產生炎癥細胞因子，調控凝血平衡和蛋白質代謝水平。如果應激反應過度延長，可導致患者死亡率增加[9]。有研究表明，肝臟的應激反應主要由炎癥細胞因子介導，IL-1、IL-6和TNF-α參與了肝癌根治術后并發(fā)癥的發(fā)生，包括肝臟IRI、凝血因子活化、術后多器官功能障礙以及免疫功能抑制[10]。因此，降低炎癥細胞因子水平可降低圍術期并發(fā)癥發(fā)生率。

ALT和AST是評估肝實質損傷的有效指標。本研究結果顯示，術后兩組患者AST、ALT水平均顯著高于同組術前，差異均有統(tǒng)計學意義，且AST、ALT水平隨時間延長逐漸降低。這可能與在肝癌根治術中可造成肝臟暫時性缺血有關。而右美托咪定對肝臟的保護作用體現在術后72 h內顯著降低ALT和AST水平，以減少肝臟IRI。Wang ZX等[12]研究結果顯示，在擇期行肝血流阻斷下肝切除術的患者中，圍術期應用右美托咪定可有效減輕肝臟損害。這與本研究結果一致。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感、抗焦慮等作用。右美托咪定可劑量依賴性地降低中樞神經系統(tǒng)的交感神經興奮，并能減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量。右美托咪定還具有臟器保護和抗炎作用，但其抗炎機制還不明確，有待于今后對其可能的機制進行探討。

TNF-α是由IRI引起的全身和局部炎癥反應的主要調控因子之一。多項研究表明，右美托咪定可抑制TNF-α的表達[13-14]。IL-1和IL-6可介導肝癌根治術后的全身炎癥反應。嚴重的肝臟IRI引起的損傷和器官功能障礙可能會引起IL-6表達增加。術后IL-1、IL-6可誘導早期炎癥反應，造成遲發(fā)性免疫功能抑制[1]。IL-1和IL-6的表達增加與術后感染、器官功能障礙有關，其過量表達可能會促進術后感染、器官功能障礙的發(fā)生發(fā)展[15]。CRP是由肝細胞產生的急性應激期反應產物，其表達的增加，提示機體存在急性炎癥反應[15]。有研究發(fā)現，CRP表達增加與術后肝功能障礙和預后較差有關[16]。

本研究結果顯示，兩組患者術后4、24、72 h，IL-1、IL-6水平，術后4、24 h TNF-α水平及24、72 h CRP水平均顯著高于同組術前，但觀察組顯著低于對照組；兩組患者術后72 h TNF-α水平均顯著低于同組術前，差異均有統(tǒng)計學意義，且IL-1、IL-6、TNF-α水平隨時間延長逐漸降低。該結果與相關研究一致[17-18]。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示右美托咪定預處理未增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，右美托咪定預處理能減輕肝癌根治術患者的肝臟IRI，降低炎癥細胞因子水平，且未增加不良反應的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，且未對患者的傷口愈合和感染發(fā)生情況進行隨訪，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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