甲狀腺濾泡癌術(shù)后氣管及縱隔轉(zhuǎn)移1例

艾勇彪 李萌 王明華

[摘要] 甲狀腺濾泡癌早期易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位是骨和肺，發(fā)生氣管及縱隔轉(zhuǎn)移臨床并不多見。本文報道1例甲狀腺濾泡癌術(shù)后4年發(fā)生氣管及縱隔轉(zhuǎn)移的49歲男性患者，結(jié)合文獻，分析該疾病臨床特征、診斷與鑒別診斷、治療方法及預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺濾泡癌；轉(zhuǎn)移；氣管；縱隔；預(yù)后

[中圖分類號] R736.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0157-03

[Abstract] The early stage of follicular thyroid carcinoma is prone to hematogenous metastasis， the common sites of metastasis are lung and bone， the trachea and mediastina metastasis is exceptionally rare. This paper reports a 49-year-old male patient with trachea and mediastina metastasis 4 years after the operation of follicular thyroid carcinoma. The clinical features， diagnosis and differential diagnosis， treatment and prognosis are analyzed with reference to the literature.

[Key words] Follicular thyroid carcinoma； Metastasis； Trachea； Mediastina； Prognosis

甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）發(fā)病率較甲狀腺乳頭狀癌低，部分患者因轉(zhuǎn)移病灶而被確診[1-2]，其發(fā)生氣管及縱隔轉(zhuǎn)移臨床并不多見，目前對該疾病的診斷、治療和預(yù)后的認知還不統(tǒng)一[3]?，F(xiàn)湖北省十堰市太和醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接診1例發(fā)生氣管和縱隔轉(zhuǎn)移的FTC患者，其轉(zhuǎn)移發(fā)生在行甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后4年。現(xiàn)復(fù)習(xí)文獻，對FTC發(fā)生氣管和縱隔轉(zhuǎn)移的臨床特征、鑒別診斷、治療及預(yù)后等進行討論，旨在提高臨床對FTC的認識，為個體化治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，49歲，4年前因“體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物1 d”入我院。專科查體：頸軟，氣管居中，甲狀腺Ⅰ度腫大，雙側(cè)甲狀腺葉未觸及腫物，頸部未觸及腫大淋巴結(jié)，無聲音嘶啞和飲水嗆咳。甲狀腺彩超示：右側(cè)甲狀腺葉多發(fā)結(jié)節(jié)，最大約1.0 mm×0.8 mm×0.5 mm，邊界欠清，內(nèi)見點狀強回聲（TI-RADS Ⅳc），左側(cè)腺葉見1.1 mm×0.8 mm×0.6 mm低回聲結(jié)節(jié)，邊界尚清，未見點狀強回聲（TI-RADS Ⅳa），頸部未見腫大淋巴結(jié)。甲狀腺功能正常。完善相關(guān)檢查后于全麻插管下行“雙側(cè)甲狀腺葉切除+術(shù)中快速病理檢查”，病檢示：右側(cè)甲狀腺葉多灶性微小乳頭狀癌，左側(cè)考慮為濾泡性腫瘤趨向于惡性。遂與家屬溝通后行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后常規(guī)病檢：（右側(cè)甲狀腺葉）多灶性微小乳頭狀癌，右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)0/6枚陽性；（左側(cè)甲狀腺葉）濾泡癌，左側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)0/8枚陽性。術(shù)后給予131I內(nèi)放療2次后行優(yōu)甲樂內(nèi)分泌抑制治療并于我院門診定期復(fù)查，最后一次復(fù)查時間為2017年5月18日，復(fù)查頸部彩超、胸部平片未見明顯腫物，甲狀腺功能提示亞臨床甲亢，促甲狀腺激素（TSH）<0.1 mU/L，甲狀腺球蛋白（TG）0.14 μg/L。

2017年10月起患者漸覺呼吸急促未予重視，2017年11月14日患者突發(fā)咯血，急來我院查氧分壓波動在75%～85%，給予吸氧、止血等對癥處理。查胸部CT提示前上縱隔占位并氣管受侵（圖1①，封四）。氣道三維重建：前上縱隔占位并氣管受侵（圖1②，封四）。ECT未見骨轉(zhuǎn)移，頸部彩超、磁共振未見占位及明顯腫大淋巴結(jié)，TSH<0.1 mU/L，TG 849 μg/L，考慮為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。啟動多學(xué)科會診，綜合會診意見后先于全麻下放置帶粒子[碘（125I）密封0.8籽源10粒]支架（MTN-SKA-G-S-20/50-B-8/650 20 mm×50 mm，膜況：B）一枚并停服優(yōu)甲樂。因患者第1次手術(shù)中存在兩種甲狀腺癌成分，因此選擇同期行氣管鏡（圖1③，封四）及胸腔鏡病檢。病檢結(jié)果為甲狀腺轉(zhuǎn)移癌[廣泛浸潤性濾泡癌（噬酸細胞/透明細胞亞型）]。免疫組化染色示：PCK（+）、TG（部分+）、TTF-1（-）、Galectin-3（+）、CK（+）、CK20（-），Villin（-），RCC（+-），CD10（灶狀+），PAX2（-），PAX8（-），PTH（-），VIM（-），HBME（-），CD34（-），CK8及CK18（+）、syn、Cga、Melan-a及Inhibrin（+）。術(shù)后血氧分壓波動在95%～100%。我院病理科與甲乳外科溝通后加行腎臟增強MRI掃描未見腎臟占位性病變。植入后1個月復(fù)查甲狀腺功能TSH>30 mU/L，給予131I內(nèi)放療，放療后1周行診斷性全身顯像提示腫瘤吸碘顯像不明顯。

預(yù)后：術(shù)后3個月患者呼吸、咳血情況較術(shù)后早期加重并發(fā)生1次大咯血，復(fù)查胸部CT掃描顯示縱隔病灶較前稍增大，TG高于術(shù)前，建議患者行靶向治療及待病情穩(wěn)定后行外放療和131I內(nèi)放療，患者拒絕進一步治療，指導(dǎo)院外口服優(yōu)甲樂抑制治療。

2 討論

2.1 發(fā)病率與臨床表現(xiàn)

FTC是分化型甲狀腺癌中的一種，具有發(fā)病率低、腫瘤小并生長緩慢的特點，多見于20～60歲的人群，通常因體檢、彩超發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物而行病檢確診，部分患者因轉(zhuǎn)移灶而被確診[1-3]。FTC易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率可高達10%～30%，50歲以上的患者為轉(zhuǎn)移高危人群，常見的轉(zhuǎn)移部位為骨和肺部，轉(zhuǎn)移到氣管及縱隔極為少見[4-5]。頸胸部解剖關(guān)系緊密，存在復(fù)雜的血管交通，這可能是濾泡癌發(fā)生轉(zhuǎn)移種植于氣管和縱隔的原因之一。氣管及縱隔轉(zhuǎn)移的患者早期以刺激性咳嗽多見，隨著病情的進展出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難及咯血。有研究認為患者發(fā)生咯血后可能導(dǎo)致并加重腫瘤細胞在呼吸系統(tǒng)的進一步種植和擴散[6]。

2.2 診斷與鑒別診斷

FTC主要需與濾泡性腺瘤相鑒別，兩者在大體標(biāo)本上常為單發(fā)圓形或橢圓形、有包膜的結(jié)節(jié)，邊界多清楚，腫塊切面呈白色、灰褐色[1-2，4-5]。FTC可分為微小浸潤型和廣泛浸潤型，目前尚不明確微小浸潤型與廣泛浸潤型之間的關(guān)系，有學(xué)者認為后者可能是前者進一步惡化的結(jié)果[1-4，7]。在組織病理學(xué)上存在血管浸潤、包膜癌累及或甲狀腺外轉(zhuǎn)移三者之一即可診斷FTC[5，7]，但有時因未見確切的癌浸潤或因取材不足而導(dǎo)致漏診。因此要求臨床醫(yī)師對病灶要完整切除后再送病檢，病理醫(yī)師在難以鑒別時需多點、甚至完整取材并對確診的濾泡癌進一步進行病理分型，這樣有利于治療方案的制定及預(yù)后的預(yù)測。針對FTC上述病理診斷的特點，目前不推薦對濾泡型腫瘤行術(shù)中快速病檢及細針穿刺活檢[5，7-9]。在分子標(biāo)志物上，TG、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC/CD71）、p27蛋白、雌激素受體等具有一定的鑒別診斷意義[3-5，7，10-11]。甲狀腺來源的腫瘤細胞大多TG、TTF-1的表達為強陽性，但在少數(shù)分化差或肉瘤樣分化的甲狀腺癌中這兩種蛋白的表達有時可為陰性[10，12]。對呈陰性的患者在診斷為FTC時需謹慎，應(yīng)排除FTC樣腎細胞癌可能，因為FTC樣腎細胞癌的細胞形態(tài)學(xué)特征與FTC非常相似，且濾泡樣結(jié)構(gòu)和膠樣物質(zhì)極易出現(xiàn)誤診，因此需影像學(xué)掃描排除腎臟存在占位性病變的可能[12-13]。

2.3 治療及預(yù)后

對于確診為FTC的患者需要行全身檢查以判斷是單發(fā)病灶還是多發(fā)病灶。對于孤立、可手術(shù)的轉(zhuǎn)移病灶建議在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上加行內(nèi)放療及外放療，這樣可延長患者的生存期。對多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者采用131I治療為首選治療方案，但部分FTC患者存在腫瘤細胞吸碘率低導(dǎo)致治療效果差的情況[14-16]。早期研究報道，在轉(zhuǎn)移灶局部植入125I可取得良好的治療效果[17]。本例患者先行125I氣管支架植入以改善呼吸道壓迫情況并起到局部放療的效果，再行131I全身內(nèi)放療，這可以避免因放射性碘治療造成呼吸道水腫進一步加重呼吸困難。非常不幸的是本例患者轉(zhuǎn)移灶對放射性碘攝取率非常低。植入3個月后患者臨床癥狀再次加重，影像學(xué)提示腫物增大，TG較術(shù)前高，考慮患者為難治性分化型甲狀腺癌。目前研究認為這類患者伴有基因突變，最多見的為BRAF V600E基因，突變導(dǎo)致碘轉(zhuǎn)運及相關(guān)代謝基因表達均降低，造成對放射性碘治療不敏感[18-19]。此類患者預(yù)后極差，通常采用姑息治療和對癥處理，以提高生活質(zhì)量[15-16，18-19]。隨著對FTC研究的深入，分子靶向藥物目前已投入臨床，研究認為這可能提高患者的生存率，但目前缺乏足夠臨床支撐數(shù)據(jù)[20-22]。

FTC患者一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移多數(shù)為晚期且多為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，通過分析發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[7，14]，其中廣泛浸潤型FTC發(fā)生轉(zhuǎn)移的死亡率是微小浸潤型FTC的3倍，故多數(shù)學(xué)者認為廣泛浸潤型FTC預(yù)后與甲狀腺未分化癌相似[5，7，14]。因此目前對FTC多發(fā)轉(zhuǎn)移灶和廣泛浸潤型FTC的治療仍是臨床上面臨的難題。

綜上所述，F(xiàn)TC易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，常規(guī)組織病理為其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對確診病例需進行進一步的病理分型，這樣有利于治療方案的制訂和預(yù)后的判斷。在考慮或診斷為FTC轉(zhuǎn)移時需行全身影像學(xué)檢查以明確其為孤立轉(zhuǎn)移灶還是多發(fā)轉(zhuǎn)移灶并對患者進行綜合的評估，制訂個體化的治療方案，有利于提高患者的生活質(zhì)量及生存時間。

[參考文獻]

[1] Baloch Z，Livolsi VA，Tondon R. Aggressive variants of follicular cell derived thyroid carcinoma；the so called 'real thyroid carcinomas' [J]. J Clin Pathol，2013，66（9）：733-743.

[2] Kakudo K，Wakasa T，Ohta Y，et al. Prognostic classification of thyroid follicular cell tumors using Ki-67 labeling index：Risk stratification of thyroid follicular cell carcinomas [J]. Endocr J，2015，62（1）：1-12.

[3] Parameswaran R，Shulin Hu J，Min En N，et al. Patterns of metastasis in follicular thyroid carcinoma and the difference between early and delayed presentation [J]. Ann R Coll Surg Engl，2016，99（2）：151-154.

[4] 張海東，龔單春，劉亞群，等.甲狀腺乳頭狀癌累及氣管行超長氣管切除旋轉(zhuǎn)縫合氣管重建術(shù)一例[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2017，52（12）：939-940.

[5] Kono M，Nomura K，Kitada M，et al. Mediastinal lymph node metastasis of follicular thyroid carcinoma with extensive chest wall invasion [J]. Nihon Kikan Shokudoka Gakkai Kaiho，2018，69（1）：38-44.

[6] Fatimi SH，Khawaja RD，Majid Z，et al. Massive haemoptysis as an unusual symptom in a patient with papillary thyroid carcinoma [J]. Ther Adv Endocrinol Metab，2013， 4（6）：173-175.

[7] Yoon JH，Kwon HJ，Kim EK，et al. The follicular variant of papillary thyroid carcinoma：characteristics of preoperative ultrasonography and cytology [J]. Ultrasonography，2016， 35（1）：47-54.

[8] Chen BT，Jain AB，Dagis A，et al. Comparison of the efficacy and safety of ultrasound-guided core needle biopsy versus fine-needle aspiration for evaluating thyroid nodules [J]. Endocr Pract，2015，21（2）：128-135.

[9] Estebe S，Montenat C，Tremoureux A，et al. Limitation of intraoperative frozen section during thyroid surgery [J]. Eur Arch Otorhinolaryngol，2017，274（3）：1671-1676.

[10] Makhlouf AM，Chitikova Z，Pusztaszeri M，et al. Identification of CHEK1，SLC26A4，c-KIT，TPO and TG as new biomarkers for human follicular thyroid carcinoma [J]. Oncotarget，2016，7（29）：45776-45788.

[11] Romitti M，Ceolin L，Siqueira DR，et al. Signaling pathways in follicular cell-derived thyroid carcinomas（review）[J]. Int J Oncol，2013，42（1）：19-28.

[12] Malde S，Sheikh I，Woodman I，et al. Primary thyroid-like follicular renal cell carcinoma：an emerging entity [J]. Case Rep Pathol，2013，2013：687427.

[13] Vicens RA，Balachandran A，Guo CC，et al. Multimodality imaging of thyroid-like follicular renal cell carcinoma with lung metastases，a new emerging tumor entity [J]. Abdom Imaging，2014，39（2）：388-393.

[14] Nilubol N，Merkel R，Yang L，et al. A phase Ⅱ trial of valproic acid in patients with advanced，radioiodine-resistant thyroid cancers of follicular cell origin [J]. Clin Endocrinol（Oxf），2017，86（1）：128-133.

[15] Anderson RT，Linnehan JE，Tongbram V，et al. Clinical，safety，and economic evidence in radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer：a systematic literature review [J]. Thyroid，2013，23（4）：392-407.

[16] Balachandar S，Quaglia ML，Tuttle RM，et al. Pediatric differentiated thyroid carcinoma of follicular cell origin：prognostic significance of histologic subtypes [J]. Thyroid，2016，26（2）：219-226.

[17] 王娟，高貞，唐富龍，等.125I粒子植入治療晚期不能切除的分化型甲狀腺癌的初步療效[J].實用腫瘤雜志，2013， 28（2）：193-196.

[18] Lubitz CC，Zhan T，Gunda V，et al. Circulating BRAFV600E levels correlate with treatment in patients with thyroid carcinoma [J]. Thyroid，2018，28（3）：328-339.

[19] Acquaviva G，Visani M，Repaci A，et al. Molecular pathology of thyroid tumours of follicular cells：a review of genetic alterations and their clinicopathological relevance [J]. Histopathology，2018，72（1）：6-31.

[20] Valerio L，Pieruzzi L，Giani C，et al. Targeted therapy in thyroid cancer：state of the art [J]. Clin Oncol，2017，29（5）：316-324.

[21] Riesco-Eizaguirre G，Santisteban P. Endocrine tumours：Advances in the molecular pathogenesis of thyroid cancer：lessons from the cancer genome [J]. Eur J Endocrinol，2016，175（5）：R203-R217.

[22] Fallahi P，Mazzi V，Vita R，et al. New therapies for dedifferentiated papillary thyroid cancer [J]. Int J Mol Sci，2015，16（3）：6153-6182.

（收稿日期：2018-04-04 本文編輯：蘇 暢）