兒童自身免疫性腦炎的診斷和治療進(jìn)展

王文輝（綜述） 趙武（審校）（通訊作者）

（1 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院 安徽 蚌埠 233000）

（2 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科 安徽 蚌埠 233004）

1.臨床常見(jiàn)分型及診斷

自身免疫性腦炎是由炎性疾病中一組較新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常被認(rèn)為是非感染因素引起的可逆性大腦炎性改變，是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生異常反應(yīng)所致[4]。這些病理學(xué)自身抗體，針對(duì)具體神經(jīng)元靶目標(biāo)可能導(dǎo)致廣泛的癥狀，包括精神病，緊張癥，行為改變，記憶喪失，自主性失調(diào)，癲癇樣發(fā)作和異常運(yùn)動(dòng)。自身免疫性腦炎可分為幾組疾?。簩?duì)細(xì)胞表面蛋白產(chǎn)生致病性抗體疾病，對(duì)細(xì)胞內(nèi)突觸蛋白產(chǎn)生致病性抗體疾病，與抗細(xì)胞內(nèi)內(nèi)抗原相關(guān)的T細(xì)胞疾病，以及與其他自身免疫相關(guān)的疾病。但許多形式的自身免疫性腦炎是副腫瘤，因此腫瘤篩查對(duì)于臨床診斷至關(guān)重要。其常見(jiàn)抗體可分為兩類：（1）作用于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)副腫瘤抗原的抗體，包括Hu、Ma2、CV2、Antiphiphysin等抗體，這些標(biāo)志性的抗體通常是由某些特異性的腫瘤組織所表達(dá)如淋巴癌、小細(xì)胞肺癌等。（2）作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的抗體，包括作用于代謝型谷氨酸受體抗體，如NMDA受體、AMPA受體、GABA受體等，以及作用于離子通道相關(guān)抗體，如LGI1、VGKC等。臨床上以抗NMDA受體腦炎和自身免疫性邊緣葉腦炎最常見(jiàn)。

抗NMDA受體腦炎是發(fā)病率最高的，由機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)NMDAR NR1亞單元的特異性IgG抗體所導(dǎo)致的一種最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎?？筃MDA受體腦炎患者雖然也有精神、行為異常等癥狀，但患者往往此前會(huì)有感染病史，并且女性患者多見(jiàn)，這是其特殊的地方。其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與LE腦炎明細(xì)不同。

LE是指累及海馬、杏仁核、島葉、及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)。其腦電圖和影像學(xué)檢查符合邊緣系統(tǒng)受累，腦脊液檢查常常提示炎性改變。其特異性抗體LGI1、AMPA所介導(dǎo)的炎性改變符合LE特異性診斷。

自身免疫性腦炎通常被認(rèn)為是非感染因素引起的可逆性大腦炎性改變，在臨床診斷中首先要排除感染性原因所致。對(duì)各種感染病因以及其他非感染原因（如血清學(xué)狼瘡等風(fēng)濕系統(tǒng)疾?。┻M(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行抗生素覆蓋和/或抗病毒治療（如阿昔洛韋等），把感染原因排除在外。通過(guò)臨床資料整理和分析，將自身免疫性腦炎癥狀分為八組：癲癇樣發(fā)作，記憶障礙，語(yǔ)言功能障礙，精神病癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙，自主神經(jīng)功能障礙，通氣功能異常，精神狀態(tài)改變。但自身免疫性腦炎的現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)太依賴抗體測(cè)試和免疫反應(yīng)治療，包括抗體狀態(tài)作為早期診斷的一部分被認(rèn)為這是不現(xiàn)實(shí)的，考慮到抗體測(cè)試不是這個(gè)事實(shí)的標(biāo)準(zhǔn)，一方面在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件不夠，而且抗體結(jié)果需要幾周才能獲得；另一方面自身抗體陰性并不能排除疾病是免疫介導(dǎo)，而且自身抗體陽(yáng)性并不能總意味著診斷明確。所以相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查對(duì)早期診斷至關(guān)重要。因此當(dāng)自身免疫性腦炎滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)即可進(jìn)行診斷：

（1）急性或亞急性起病（快速進(jìn)展＜3個(gè)月）的工作記憶障礙（短期記憶喪失），精神狀態(tài)改變和/或精神病癥狀。

（2）至少有以下之一：a、新出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；b、不能被先前已知的癲癇發(fā)作所解釋；c、腦脊液淋巴細(xì)胞增多或出現(xiàn)寡克隆帶；d、MRI提示腦炎特征表現(xiàn)

（3）合理排除其它原因：a、改變的精神狀態(tài)被定義為意識(shí)下降，嗜睡，或個(gè)性改變；b、T2加權(quán)腦MRI高信號(hào)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高度限于一個(gè)或兩個(gè)內(nèi)側(cè)顳葉，或涉及灰質(zhì)，或涉及白質(zhì)，或兩者的多焦點(diǎn)區(qū)域與脫髓鞘或充血性相容。

雖然自身抗體的結(jié)果對(duì)于對(duì)于某些類型的自身免疫性腦炎診斷不是必需的，但是它們對(duì)治療類型、合并癥，以及不同的預(yù)后具有決定性作用。

2.治療方法

2.1 一線治療方法

臨床一旦建立了自身免疫性腦炎的診斷，應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，并尋找潛在的腫瘤基礎(chǔ)。在有相關(guān)腫瘤的情況下，對(duì)免疫治療的最佳反應(yīng)取決于腫瘤去除，即會(huì)帶來(lái)更好的結(jié)果和更少的神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，一線治療被定義為使用類固醇（甲基強(qiáng)的松龍），一般采用激素沖擊治療，方法為：甲基強(qiáng)的松龍20mg/kg/天，連續(xù)靜滴3天，然后改為10mg/kg/天，靜脈滴注3天，而后減量為1～2mg/kg/天，靜脈滴注2周；其次靜脈注射免疫球蛋白，根據(jù)患者體重按1～2g/kg，分2～3天靜脈滴注，對(duì)于重癥患者與激素聯(lián)合使用，可每2～4周重復(fù)應(yīng)用IVIg；最后采用血漿置換術(shù)，在靜脈注射免疫球蛋白后不宜立即進(jìn)行血漿交換，血漿交換可能難以作用于鞘內(nèi)自身抗體合成，對(duì)于腦脊液檢查抗體陽(yáng)性而血清抗體陰性的病例，其療效有待證實(shí)。但是在一些患者中，治療只針對(duì)降低血清中抗體滴度，反而達(dá)不到效果。

2.2 二線治療方法

對(duì)于一線治療反應(yīng)差，有相關(guān)文獻(xiàn)推薦給與二線免疫治療即利妥昔單抗靶向B細(xì)胞治療，利妥昔單抗廣泛用于自身免疫性疾病，對(duì)一線治療反應(yīng)差的情況下，使用利妥昔單抗往往能獲得很好的治療效果，其一般用量為375mg/m2，每周1次，連用4周。其他免疫抑制藥物包括巰唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。

2.3 新型免疫調(diào)節(jié)

然而對(duì)于一線和二線免疫治療不良的患者，盡管接受了這些免疫治療，但是臨床療效是無(wú)益的，因此具有不同機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)方法是有必要的。目前低劑量IL-2作為一種新可行的治療方法，旨在恢復(fù)調(diào)節(jié)和效應(yīng)T細(xì)胞的平衡，對(duì)治療難治性自身免疫性腦炎在臨床上是可行的。低劑量IL-2使用共4個(gè)周期如下：第1周皮下注射IL-2（150IU/天）連續(xù)5天，以后分別在第3周、第6周、第9周皮下注射IL-2（300IU/天）連續(xù)3天。部分患者會(huì)出現(xiàn)一些副作用如中性粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，所以臨床上需要定期復(fù)查血常規(guī)。

3.總結(jié)

自身免疫性腦炎仍然是一個(gè)相對(duì)新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，至今仍有仍有許多懸而未決的問(wèn)題。因此AE的診斷需要有組織的進(jìn)行，評(píng)估應(yīng)從詳細(xì)的病史和體格檢查進(jìn)行，適當(dāng)?shù)妮o助檢查MRI，腦電圖和腰椎穿刺可進(jìn)一步支持診斷，也可使用廣泛的一組自身抗體檢測(cè)診斷或排除特定的自身免疫原因，但這些檢查是復(fù)雜的，并不是每個(gè)積極地結(jié)果對(duì)于自身免疫性疾病都是明確的證據(jù)。所以腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)在治療初期應(yīng)始終考慮，即使在早期未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者應(yīng)當(dāng)在以后進(jìn)行定期隨訪和篩查。然而對(duì)于AE的治療目前仍然得到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和方案，盡管疾病得到適當(dāng)一線和/或二線免疫治療，但不能忽略長(zhǎng)期免疫抑制復(fù)發(fā)這個(gè)重要的問(wèn)題，因此規(guī)范和更加合理的治療方案還需要我們這一代人更進(jìn)一步的研究。