藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證中企業(yè)申請資料缺陷分析與對策建議

杜 婧 ，錢生穩(wěn)

（1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心，北京 100061； 2.江蘇食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，江蘇 南京 210002）

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證是藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP情況的檢查、評價并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過程[1]。GMP認(rèn)證申請是藥品生產(chǎn)企業(yè)在嚴(yán)格執(zhí)行2010年版GMP的基礎(chǔ)上，經(jīng)過內(nèi)部自檢、風(fēng)險評估、確定符合GMP要求后，向藥品GMP認(rèn)證主管部門提出的申請。GMP認(rèn)證申請材料，既是企業(yè)介紹內(nèi)部基本概況、變更情況及GMP實施進(jìn)展的技術(shù)材料，也是藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)審查、制訂GMP現(xiàn)場檢查方案的重要基礎(chǔ)材料，更是GMP檢查員進(jìn)行現(xiàn)場檢查時了解企業(yè)實施GMP的第一手資料。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱總局）關(guān)于《未通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）認(rèn)證企業(yè)停止生產(chǎn)和下放無菌藥品認(rèn)證有關(guān)事宜的公告》的要求。2016年1月1日起，各省（市、區(qū)）食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負(fù)責(zé)所有藥品GMP認(rèn)證工作[2]。無菌制劑藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證下放到省級認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)。2016年，江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心對107家藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP認(rèn)證申請資料進(jìn)行了技術(shù)審查，對其中62家企業(yè)發(fā)放了補(bǔ)充資料通知單，發(fā)補(bǔ)率為57.94%，與2015年的41.90%相比有增加趨勢。本調(diào)查中結(jié)合GMP技術(shù)審評和現(xiàn)場檢查工作，針對藥企資料撰寫中存在的問題進(jìn)行分析，并提出申請資料撰寫建議。

1 存在的問題

1.1 資質(zhì)材料不完整

企業(yè)申報資料中第一部分內(nèi)容就是提供相應(yīng)的資質(zhì)材料，包括企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》、GMP證書、關(guān)鍵人員資質(zhì)及品種等相關(guān)證明文件。申請資料技術(shù)審評中常見的問題：未提供相應(yīng)的法規(guī)證明文件或文件已失效，如產(chǎn)品的實際生產(chǎn)地址已經(jīng)變更，未提供《藥品注冊批件》補(bǔ)充申請批件，《進(jìn)口藥品注冊證》已過有效期；未提供企業(yè)關(guān)鍵人員及某些關(guān)鍵操作崗位人員的資質(zhì)情況等；對于認(rèn)證品種，未做全面詳細(xì)的描述，如申請認(rèn)證的部分品種未納入此次檢查范圍，未說明原因。

1.2 內(nèi)容表述不清晰

企業(yè)申報資料中應(yīng)對認(rèn)證品種所涉及的廠房布局、生產(chǎn)車間、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)及其他公用設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行清晰描述。如果內(nèi)容表述不清晰，不易于了解企業(yè)的實際情況。申請資料技術(shù)審評中常見的問題：未明確各空調(diào)系統(tǒng)換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率、回風(fēng)段設(shè)置情況，缺少純化水、注射用水制水系統(tǒng)分配示意圖，無法顯示使用點的分布情況；廠區(qū)平面圖未標(biāo)明認(rèn)證品種涉及的車間、化驗室、倉儲等設(shè)施的位置，車間平面布置圖未標(biāo)注房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差；未按要求考察共線生產(chǎn)對藥品質(zhì)量的影響及說明相關(guān)風(fēng)險評估情況，未說明不同車間生產(chǎn)設(shè)備共用情況。

1.3 參數(shù)提供不詳細(xì)

企業(yè)申報資料中應(yīng)對認(rèn)證品種的生產(chǎn)情況及相應(yīng)質(zhì)量控制保證情況進(jìn)行詳細(xì)描述，包括具體的產(chǎn)品介紹、工藝驗證、物料管理和倉儲情況、涉及儀器與設(shè)備的確認(rèn)及檢驗方法的驗證等，關(guān)鍵的工藝參數(shù)、確認(rèn)結(jié)果和驗證狀態(tài)等提供不詳細(xì)，不能準(zhǔn)確描述產(chǎn)品的生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理等情況。申請資料技術(shù)審評中常見的問題：未具體說明認(rèn)證品種的工藝驗證時間、批次、批量、驗證結(jié)果，未詳細(xì)說明非最終滅菌的小容量注射劑車間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的時間、瓶數(shù)、模擬的最差條件、培養(yǎng)條件、試驗結(jié)果；未詳細(xì)說明主要生產(chǎn)設(shè)備、主要檢驗儀器的上次確認(rèn)時間；未詳細(xì)說明生產(chǎn)車間回顧分析的品種、批次、項目、數(shù)據(jù)趨勢分析情況、結(jié)果、評價與改進(jìn)措施。

2 建議

2.1 資料整體要求

申請資料應(yīng)用A4紙制作、標(biāo)注頁碼并裝訂成冊，如需附件較多應(yīng)單獨成冊，避免因單冊頁數(shù)過多導(dǎo)致資料散落；已取得《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在證書有效期屆滿前6個月，重新申請GMP認(rèn)證；有青霉素類、頭孢菌素類、激素類、抗腫瘤藥等特殊品種應(yīng)在材料中予以描述；原料藥涉及不同精烘包車間，應(yīng)用括號區(qū)分不同車間，如原料藥（阿米卡星、西咪替?。环亲罱K滅菌工藝需注明。

2.2 企業(yè)總體情況

《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)在效期內(nèi)，需附正副本復(fù)印件，有副本變更的應(yīng)提供變更記錄；《藥品注冊批件》應(yīng)在效期內(nèi)，復(fù)印件應(yīng)能體現(xiàn)變更的歷史沿革，如企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品再注冊；部分品種未納入此次認(rèn)證范圍的原因；高致敏性、高活性和高毒性物料的操作應(yīng)有能防止對普通物料和產(chǎn)品的污染和交叉污染的措施；涉及工藝變更的產(chǎn)品應(yīng)提供藥品注冊補(bǔ)充申請批件復(fù)印件；涉及關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件變化的應(yīng)提供省局備案復(fù)印件。

2.3 質(zhì)量管理系統(tǒng)

3-6企業(yè)關(guān)鍵人員職責(zé)均需符合要求；描述產(chǎn)品放行程序的操作流程，負(fù)責(zé)放行人員包括質(zhì)量受權(quán)人和轉(zhuǎn)授權(quán)的質(zhì)量管理人員資質(zhì)需符合要求；委托生產(chǎn)批件應(yīng)在效期內(nèi)，需附復(fù)印件；委托檢驗應(yīng)備案，需附備案表復(fù)印件；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的項目應(yīng)基本涵蓋規(guī)范中所規(guī)定的內(nèi)容，如有異常情況或不良趨勢數(shù)據(jù)，應(yīng)說明相關(guān)的調(diào)查、預(yù)防及糾偏情況；化驗室的布局情況，需描述潔凈檢驗區(qū)的設(shè)置，潔凈級別需符合要求。

2.4 廠房設(shè)施設(shè)備7-11

廠房圖紙應(yīng)清晰，各功能間設(shè)置、潔凈級別、壓差的設(shè)置應(yīng)滿足生產(chǎn)品種的要求；如存在多劑型、多品種（包括在研品種）共線情況，應(yīng)詳細(xì)列出共用的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備及避免出現(xiàn)交叉污染的控制措施；如涉及毒性中藥材前處理和提取的，應(yīng)詳細(xì)列出避免交叉污染和差錯的控制措施；A，B級潔凈區(qū)描述塵埃粒子日常監(jiān)測點的分布（附平面布置圖）、監(jiān)測頻次、取樣量；對高毒性、高活性、高致敏性等物料敞口操作區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)描述，如新風(fēng)的采集、回風(fēng)的利用和排風(fēng)的設(shè)置及處理等情況；設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)與驗證情況；與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機(jī)管理系統(tǒng)的驗證情況；無菌制劑的相關(guān)滅菌工藝、滅菌方法及驗證結(jié)果應(yīng)符合無菌藥品附錄的要求。

2.5 生產(chǎn)管理系統(tǒng)12-14

產(chǎn)品工藝流程圖，需注明質(zhì)量控制點及參數(shù)；工藝驗證應(yīng)涵蓋特殊工藝、關(guān)鍵工藝，驗證方法、驗證結(jié)果應(yīng)符合要求；注明工藝驗證的品名、批號和批量；注明培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的模擬工序、灌裝數(shù)量、試驗結(jié)果等；取樣過程避免交叉污染和差錯的措施；如采用計算機(jī)管理系統(tǒng)對物料進(jìn)行管理的，應(yīng)簡述系統(tǒng)的設(shè)計、使用、驗證情況。

2.6 其他

組織機(jī)構(gòu)圖應(yīng)注明相關(guān)負(fù)責(zé)人姓名；企業(yè)關(guān)鍵人員的資歷應(yīng)符合規(guī)范要求；參與無菌更衣確認(rèn)和培養(yǎng)基模擬灌裝的人員應(yīng)在確認(rèn)周期內(nèi)；需冷藏的藥品，需詳細(xì)說明運輸條件的確認(rèn)情況；申請企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照通知要求，在規(guī)定時限內(nèi)完成補(bǔ)充資料，逾期未報的，其認(rèn)證申請予以終止。

3 材料撰寫舉例

在明確撰寫要點的同時，為提高實際指導(dǎo)作用，希望在實現(xiàn)全面覆蓋、整體提升的基礎(chǔ)上，以非最終滅菌注射劑車間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗這一關(guān)鍵質(zhì)量保證因素材料的撰寫為實例[15-17]，為申請材料的撰寫提供示范。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是非最終滅菌GMP管理中一項重要的驗證工作，也是非最終滅菌劑型GMP認(rèn)證申報材料審核的重點內(nèi)容之一。該試驗是對無菌藥品的生產(chǎn)操作規(guī)范、人員無菌習(xí)慣、設(shè)備運行狀況、無菌動態(tài)環(huán)境等多個無菌保證要素進(jìn)行的綜合評估，考察上述要素對產(chǎn)品潛在的微生物污染情況。該試驗應(yīng)基于參加試驗人員的變動、空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)、生產(chǎn)設(shè)備的更換升級、稱量調(diào)整干預(yù)、灌裝頭的安裝或更換、傳感器故障停機(jī)、傳送帶速度調(diào)整、不同產(chǎn)品灌裝速度變化、灌裝瓶的大小與暴露時間長短差異、無菌環(huán)境與工器具的最長滅菌時間等日常生產(chǎn)可能出現(xiàn)的狀況進(jìn)行模擬，挑戰(zhàn)最差條件，制訂針對性試驗方案并嚴(yán)格執(zhí)行，才能有效地綜合評估該車間無菌工藝的無菌性。企業(yè)在撰寫該部分GMP認(rèn)證申報材料時，應(yīng)詳細(xì)描述上次認(rèn)證至今培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的相關(guān)情況，如試驗時間、模擬灌裝工序和最差條件、參加人員列表、灌裝批號和批量、培養(yǎng)數(shù)量、觀察結(jié)果和試驗結(jié)論等。

4 結(jié)語

藥品GMP認(rèn)證申請材料是企業(yè)給認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)的第一印象，代表了企業(yè)貫徹執(zhí)行GMP的水平。藥企在日常生產(chǎn)活動中，必須嚴(yán)格按照2010年版GMP正文及附錄的要求來規(guī)范企業(yè)的運行；在此基礎(chǔ)上，要配備專職人員，以藥品GMP認(rèn)證申請資料要點為提綱，以企業(yè)的實際情況和產(chǎn)品特性為內(nèi)容，才能撰寫出全面、準(zhǔn)確、客觀的GMP認(rèn)證申請材料。

隨著藥品監(jiān)管改革工作的全面鋪開，GMP檢查的形式也發(fā)生了較大變化。近年，總局加大了跟蹤檢查的力度，由以劑型為主線的檢查模式變?yōu)橐云贩N為主線的檢查模式，基于風(fēng)險，以問題和風(fēng)險信號為導(dǎo)向，有針對性地開展檢查[18]；逐漸強(qiáng)化監(jiān)督檢查，弱化許可審批，加強(qiáng)企業(yè)的主體責(zé)任。將工作重心由審批發(fā)證向檢查轉(zhuǎn)移，這就要求企業(yè)在扎實做好GMP認(rèn)證申請資料撰寫的同時，關(guān)注藥品監(jiān)管改革發(fā)展的動態(tài)，與時俱進(jìn)地按要求撰寫現(xiàn)場檢查主文件和GMP現(xiàn)場檢查材料。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號）[EB/OL].（2011-08-02）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/64569.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于未通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）認(rèn)證企業(yè)停止生產(chǎn)和下放無菌藥品認(rèn)證有關(guān)事宜的公告（2015年第285 號 ）[EB/OL].（2015-12-30）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/140080.html.

[3]吳生齊.轉(zhuǎn)型升級下的廣東藥品GMP認(rèn)證質(zhì)量控制問題及對策[J].今日藥學(xué)，2013，23（9）：619-622.

[4]楊敏茹，張榮玉.新版GMP關(guān)于強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的探討[J].西北藥學(xué)雜志，2011，26（5）：377-378.

[5]吳生齊，鄒 毅，孫京林，等.藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)運行情況調(diào)研[J].中國藥事，2014，28（9）：194-195.

[6]丁 越，梁 毅.藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的研究[J].中國制藥裝備，2011，26（9）：26-28.

[7]孔 敏.對制藥用水系統(tǒng)設(shè)計的優(yōu)化與改進(jìn)[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2007，28（5）：26-29.

[8]雷 剛.制藥用水儲存分配系統(tǒng)合理設(shè)計的探討[J].工程工藝與設(shè)備，2011，9（26）：11-13.

[9]胡妍敏.凍干機(jī)的清潔與清潔驗證探討[J].制藥裝備，2016，6（17）：40-43.

[10]王付超.新版GMP下的制藥生產(chǎn)車間凈化空調(diào)設(shè)計[J].工程工藝與設(shè)備，2013，7（20）：16-20.

[11]王 晉.新版GMP要求下制藥廠潔凈空調(diào)使用與設(shè)計分析[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2011，32（6）：29-31.

[12]王新全，許文東，唐 娜.凍干制劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險分析及控制要點[J].齊魯藥事，2011，30（9）：548-549.

[13]楊 樺，孫莉莉.GMP管理在藥品生產(chǎn)中的實施難點及對策分析[J].醫(yī)藥前沿，2015，5（32）：377-378.

[14]周戈耀，陳文佼，田海玉，等.貴州省醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)施行新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的現(xiàn)狀研究[J].中國藥房，2017，28（7）：865-868.

[15]金三中，石正國，張記清，等.淺析培養(yǎng)基模擬試驗的方案設(shè)計與無菌生產(chǎn)工藝管理 [J].山東化工，2014，43（3）：194-195.

[16]石景曼，呂環(huán)哲，王民如.無菌粉針工藝驗證——培養(yǎng)基模擬灌裝[J].中國藥師，2011，14（6）：902-903.

[17]陳華美，黃 渝，王大平.培養(yǎng)基模擬灌裝試驗方法探討[J].山東化工，2015，44（8）：88-90.

[18]國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心.2015年度藥品檢查報告[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2016：9.