芍藥苷提取方法及藥理作用研究進展

黃麗蘋，時桂芹，陳利平，張東鵬，韓亞偉

芍藥植物屬于芍藥科，在全球溫帶地區(qū)種植，它們以花朵艷麗而知名。其中，牡丹、芍藥是我國主要藥材之一，主要活性成分有單萜苷類、酚類、鞣質和一些甾醇、黃酮、酸、酯、烷、揮發(fā)油、氨基酸、蛋白質等化合物。有研究表明，芍藥中可分離得到16種化合物，其中 8種是特征性蒎烷結構類型的單萜苷類：8-去苯甲酰基芍藥苷、4-O-正丁基芍藥苷、沒食子?；炙庈?、4-O-甲基苯甲酰基芍藥苷、苯甲酰基白芍苷、白芍苷 R1、9-O-butylpaeonidanin、（Z）-（1S，5R）-β-pinen-10-ylβ-vicianoside；4個酚酸類：沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、異香草酸；1個香豆素類：6-羥基香豆素；3 個萜類：3，4，23-trihydroxy-24，30-dinorolean-12，20（29）-dien-28-oicacid，palbinone，cadina-4，11-dien-14-oic acid[1]。芍藥苷是主要的藥理成分，其研究也頗多，有文獻研究對芍藥苷提取進行對比，白芍中芍藥苷提取溶劑不同提取率也有顯著差異，而研究證明用80%乙醇加熱回流2 h，芍藥苷的提取率較高；檢測芍藥苷通常使用高效液相色譜法[2-5]。芍藥苷具有多種生物活性，對腫瘤細胞、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、平滑肌等方面均有一定的藥理作用?，F(xiàn)代藥理研究為芍藥苷的臨床療效提供了新的理論依據(jù)，開拓了更為廣泛的臨床應用研究范圍。

1 芍藥苷的提取

國內(nèi)外對赤芍的化學成分研究較多，所采用的提取方法有很多種，如水煎煮、超聲波提取、酶法提取等，使用的提取溶劑包括乙醇、甲醇、水等，在提取過程中選擇合適的提取溶劑對芍藥苷的提取率有重要的影響[6-7]。有研究對比了超聲提取法、索氏提取法和回流提取法提取芍藥苷的回收率和純度的對比。結果顯示，傳統(tǒng)的回流提取法提取芍藥苷的含量普遍高于另外2種提取法；也有學者對原料進行酶解之后水煎煮提取，采用纖維素酶進行提取，其回收率和純度能達到90%以上。

湯羽等人[8]根據(jù)芍藥苷為水溶性物質的特點，采用了水煎煮法提取芍藥苷，并考查了提取過程中的3個主要影響因素：加水量、提取時間和提取次數(shù)。運用正交試驗對3種條件進行方差分析，最終確定最佳工藝參數(shù)：用8倍的加水量水煎煮3次，每次提取2 h。對提取效率影響最大的是煎煮次數(shù)，其次是煎煮時間，最后是加水量。雖然，水煎煮法能夠節(jié)約成本，但是由于原料中化合物成分比較復雜，其他水溶性物質在煎煮的過程也同時被提取出來，在后續(xù)的操作過程中也會有一定的困難，生產(chǎn)效率方面也會有負擔。

與水煎煮法相比，超聲提取輔助技術通過試驗考查了料液比、超聲溫度、超聲時間、溶劑濃度、超聲功率等因素的影響。原料處理經(jīng)過60℃烘箱烘24 h至恒質量，經(jīng)粉碎過篩用乙醇溶解，再用超聲處理，紫外分光光度計定量檢測。此方法提高了芍藥苷的提取效率，快速檢測，操作簡單。但是超聲提取法大量使用乙醇且回收利用時間周期長，增加了芍藥苷的提取成本，且工序復雜、生產(chǎn)設備成本高，不適合用于工業(yè)化生產(chǎn)[9-10]。

張瑜等人[11]在酶法提取方面進行了相關的研究，其原理是選擇合適的酶破壞細胞壁的結構，從而能夠達到目標物質溶出。原料中加入酶，恒定溫度水浴加熱酶解2 h，取上清液，并測定芍藥苷含量。酶法提取比其他方法提取率高，有較大的市場應用前景，可作為中藥提取的一種新途徑。但是，在技術上存在一定的局限性，考慮到酶的活性問題，對溫度，pH值的要求范圍很小，而且酶法提取有可能會改變原料中一些成分，酶解目標化合物，進而會影響到目標物的回收率。所以技術問題給工業(yè)化生產(chǎn)方面造成很大困難，還需要進一步的研究。

馬冰等人[12]對溫浸提取法、回流提取法、加速溶劑提取法、超聲波提取法、超臨界流體萃取法5種方法進行芍藥苷提取效果分析，芍藥苷在溫度較高時容易分解，所以回流提取時芍藥苷容易分解，降低含量，且回流時間較長；超臨界流體萃取法、加速溶劑提取法是新型提取技術，但并不適合提取芍藥苷類等極性較大的成分；超聲提取法的提取溫度雖然相對低，但由于芍藥苷極性大，在低溫時卻不易溶出，提取效率偏低；溫浸提取法由于實現(xiàn)條件簡單、成本低、提取量最高，因而非常適用于芍藥苷的提取。所以這5種方法對比之下，溫浸提取法更適合提取芍藥苷。

2 芍藥苷藥理作用的研究

2.1 艾藥苷對腫瘤細胞的抑制

2.1.1 芍藥苷對腫瘤細胞作用機理

腫瘤是由于正常細胞異常增殖造成的。戴杏等人[13]研究了芍藥苷抗炎類中藥活性成分（FLS） 對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的人成纖滑膜細胞功能的影響及不同濃度芍藥苷對FLS增殖反應和分泌功能的影響。結果顯示，芍藥苷能明顯逆轉TNF-α對FLS的影響，對癌細胞有一定的抑制作用。

2.1.2 不同腫瘤細胞抑制方式和途徑

Fang S等人[14]首次報道芍藥苷在非毒性濃度下，通過NF-κB的活化和抑制可有效調節(jié)人胃癌細胞系SGC7901的多藥耐藥性（MDR），并且至少部分地通過下調靶基因來介導。也有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷通過抑制胃癌細胞內(nèi)NF-κB表達，從而借助這種作用抑制腫瘤細胞的增長，誘導細胞的凋亡[15]。另外也有研究報道，芍藥苷對MGC-803胃癌細胞抑制途徑及其結果，研究表明芍藥苷抑制細胞增殖并通過miR-124的上調和PI3K/Akt信號傳導的抑制，芍藥苷可以顯著抑制MGC-803胃癌細胞的細胞活力，有效抑制細胞增殖，增加細胞毒性，從而誘導細胞凋亡。因此在胃癌細胞中具有抗腫瘤活性[16]。以上各研究表明，芍藥苷對胃癌細胞具有一定的抑制作用。

Hung JY等人[17]研究了芍藥苷對肺癌細胞A549增殖的影響，了解到芍藥苷可通過阻斷G0/G1期細胞周期進程并誘導細胞凋亡，這是首次研究表明p21/WAF1的誘導和Fas/Fas配體凋亡系統(tǒng)的活性可能參與了肺癌細胞A549細胞中芍藥苷的抗增殖活性。張亞武等人[18]探討芍藥苷對HepG2肝癌細胞凋亡的誘導作用，并且對其作用機制也進行了研究。結果表明，隨著給藥濃度的增加，芍藥苷能逐漸降低HepG2肝癌細胞活力，從而促進細胞凋亡，可能通過NF-κB信號通路誘導HepG2肝癌細胞凋亡，達到抗腫瘤效果。

芍藥苷在抑制乳腺癌細胞方面也有顯著療效。芍藥苷影響乳腺癌細胞增殖和侵襲，芍藥苷能夠下調Notch-1的表達；Notch-1的表達逆轉芍藥苷抑制增殖和侵襲，并且抑制Notch-1增強了芍藥苷抑制乳腺癌細胞的增殖和侵襲。研究表明，芍藥苷抑制乳腺癌細胞的增殖和侵襲就是通過抑制Notch-1信號通路[19]。因此，芍藥苷可以作為在預防乳腺癌中的化學預防和（或）治療劑。Wang H等人[20]就芍藥苷對結腸直腸癌的體外和體內(nèi)抗癌作用及其相關機制進行了研究，芍藥苷可能是一種有效的抗結腸直腸癌HT29的化學預防劑，該機制可以通過調節(jié)p53/14-3-3f介導。Zhang L等人[21]通過甲基噻唑基測定芍藥苷對人宮頸癌細胞系（HeLa） 細胞的影響，結果顯示芍藥苷可以誘導HeLa細胞的凋亡。許多研究表明，芍藥苷在其他腫瘤方面也有相當顯著的療效，還具有顯著抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡的功效。

2.2 芍藥苷對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

芍藥苷是芍藥的主要活性成分，藥理作用多樣，應用廣泛。近年來，芍藥苷對神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用研究受到越來越多研究者的關注。大量研究結果表明，芍藥苷對多種癡呆模型動物的學習記憶功能衰退有改善作用［19,22-24］，對腦缺血損傷有明顯的保護作用，對帕金森病也有一定的治療作用，還具有鎮(zhèn)痛、改善神經(jīng)突觸可塑性損傷等作用。芍藥苷對神經(jīng)保護具有的潛力也已在神經(jīng)病理學的動物模型中得到證實。

Cao B Y等人[25]研究表明，芍藥苷對培養(yǎng)的PC12細胞中MPP+或酸性（pH值5.0） 誘導的損傷神經(jīng)有保護作用，并且通過試驗驗證自噬溶酶體通路（ALP）的活性。作為陽性對照藥物的阿米洛利是一種非選擇性的酸感應離子通道（ASICs）阻滯劑，因為它在PD的嚙齒動物模型中具有神經(jīng)保護作用。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)阿米洛利和芍藥苷的神經(jīng)保護作用機制與LC3-II蛋白的上調密切相關，LC3-II蛋白與自噬液泡膜特異性相關。

Nam K N等人[26]研究了芍藥苷在抑制多糖誘導的神經(jīng)元損傷和腦小膠質細胞炎癥中的功效。研究器官型海馬切片培養(yǎng)物中，芍藥苷通過阻斷脂多糖吸收（LPS） 誘導的海馬細胞死亡、一氧化氮（NO）和白細胞介素（IL） -1B的產(chǎn)生。芍藥苷還能抑制LPS刺激原代小膠質細胞中NO，腫瘤壞死因子-α和IL-1b的產(chǎn)生。這些結果表明，芍藥苷通過減少活化的小神經(jīng)膠質細胞的促炎因子的產(chǎn)生具有神經(jīng)保護活性。Zhang Y等人[23]用雙側頸總動脈閉塞（BCCAO）大鼠模型，探討芍藥苷的基礎機制，同樣證實了芍藥苷對血管性癡呆（VD）的神經(jīng)保護作用。劉玲等人[27]研究表明，芍藥苷對Aβ25-35誘導 PC12細胞損傷具有保護作用。Wang K等人[28]評估芍藥苷對Aβ25-35誘導的SH-SY5Y細胞損傷線粒體功能障礙的保護作用，阿爾茨海默?。ˋD） 是由于Aβ誘導的細胞損傷導致的，而芍藥苷能夠減弱在SH-SY5Y細胞中Aβ25-35誘導生存力損失，凋亡增加和活性氧（ROS）的產(chǎn)生。此外，芍藥苷顯著抑制Aβ25-35誘導的線粒體功能障礙，包括線粒體膜電位降低，Bax/Bcl-2比例升高，細胞色素c釋放和caspase-3和caspase-9的活性。因此，他們的研究首次驗證芍藥苷可以調節(jié)ROS產(chǎn)生的凋亡線粒體途徑在體外神經(jīng)損傷模型中的作用，可能為其在阿爾茨海默病治療中的應用提供新的見解。

Wang D等人[29]進一步比較白藜蘆醇（AF） 和芍藥苷（PF） 對谷氨酸（Glu） 誘導的細胞損傷和分化PC12細胞的潛在機制的影響。結果表明，白藜蘆醇（AF）和芍藥苷（PF） 在保護神經(jīng)細胞對Glu毒性方面具有很強的作用。芍藥苷進一步顯示出具有防止細胞內(nèi)Ca2+過載的顯著效果并抑制CaMKII的過度表達。差異機制可能與2種異構體的神經(jīng)保護作用有關。白藜蘆醇（AF） 和芍藥苷（PF） 顯著改善Glu誘導的細胞活力降低，核和線粒體凋亡改變，活性氧物質積累和B細胞淋巴瘤2（Bcl-2） /Bax比。這2種異構體也增強了AKT及其下游元件糖原合酶激酶-3β（GSK-3β） 的磷酸化，這種作用是被AKT抑制劑LY294002取代。這些結果表明芍藥苷具有抑制細胞內(nèi)Ca2+超載和鈣/鈣調素蛋白激酶II的表達。王國峰等人[30]研究芍藥苷證明了能夠上調腦缺血誘導的M1組受體M1，M3和MS受體表達的降低及與M1組受體偶聯(lián)的Gaq/11蛋白的降低，同時還可以下調腦缺血誘導的M2受體表達的增高及與M2受體偶聯(lián)的Gi蛋白的病理性增高，又進一步證明了M受體及其信號調節(jié)通路參與了芍藥苷的神經(jīng)保護作用。

2.3 芍藥苷的免疫調節(jié)作用

芍藥苷對人體具有明顯的免疫調節(jié)作用，王辰允等人[31]研究表明，芍藥苷對輻射損傷內(nèi)皮細胞保護作用，分子信號通路的研究表明，芍藥苷可以通過影響JNK通路進一步抑制激活物蛋白1與目的基因的結合。試驗證明，芍藥苷通過抑制JNK細胞核激酶-激活物蛋白通路進而抑制黏附分子表達，這可能是芍藥苷對輻射損傷內(nèi)皮細胞保護作用的分子機制。郭平等人[32]研究了芍藥苷對放射線致血虛證小鼠的生血作用及對骨髓Epo，G-CSF基因表達的影響，采用3.5 Gy60Coγ射線全身一次性照射，制備小鼠血虛證模型，檢測外周血象，骨髓集落培養(yǎng)觀察并計數(shù)CFU-GM，BFU-E，CFU-E，CFU-mix，RT-PCR檢測骨髓 Epo和G-CSF基因的表達。結果顯示，芍藥苷顯著升高放射線致血虛證小鼠外周血白細胞數(shù)量和骨髓 CFU-GM，BFU-E，CFU-E，CFU-mix的數(shù)量，上調了骨髓Epo和G-CSF基因的表達。所以芍藥苷具有生血作用，促進骨髓Epo和G-CSF基因的表達可能是其生血作用的機制之一。宋麗等人[33]研究了芍藥苷在Caco-2細胞模型中的吸收機制用Caco-2細胞單層模型研究芍藥苷的雙向轉運，考查時間、藥物質量濃度對芍藥苷吸收的影響。研究結果證明，芍藥苷在Caco-2細胞模型中吸收主要是被動運輸。He X等人[34]研究了腦缺血再灌注對芍藥苷藥代動力學的影響，在大鼠中靜脈注射芍藥提取物（PRE）。通過閉塞誘導腦缺血再灌注大鼠雙側頸動脈正常大鼠2h，然后再灌注。試驗結果顯示，缺血再灌注顯著增加AUC值，降低CL值，并延長芍藥苷的終末半衰期。這些結果表明芍藥苷在缺血再灌注損傷可能起重要的藥代動力學作用。

Cao B Y等人[25]對MPP+和酸損傷可通過激活酸敏感離子通道增加細胞的Ca2+內(nèi)流進行了研究，而芍藥苷和酸敏感離子通道阻滯劑鹽酸阿米洛利均可以抑制這一作用，提示芍藥苷對Ca2+內(nèi)流的影響可能與酸敏感離子通道有關；Sun X等人[35]進一步在該細胞模型上發(fā)現(xiàn)，芍藥苷在保護細胞損傷的同時，還降低了MPP+和酸損傷引起的小體癡呆的主要成分α-突觸核蛋白的積累，并能夠顯著上調與自噬液泡膜特異性相關的蛋白LC3-II的表達，而α-突觸核蛋白是帕金森病主要病理變化小體癡呆主要成分，清除α-突觸核蛋白的異常聚集是帕金森病的重要治療策略之一。上述結果顯示，芍藥苷可能通過酸敏感離子通道增強了細胞對α-突觸核蛋白的自噬，從而減輕了α-突觸核蛋白的積累及由此引起的后續(xù)神經(jīng)病理變化。陳俊先等人[36]試驗研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷對實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）大鼠發(fā)病及腦組織IL-17含量的有一定的影響，通過分組試驗驗證，試驗結果顯示IL-17能夠促進EAE的發(fā)生，而經(jīng)芍藥苷作用的大鼠腦組織勻漿中IL-17的含量明顯有下降趨勢，大鼠的EAE癥狀能夠得到緩解，因此芍藥苷可明顯減輕EAE發(fā)病，其作用機制或許是通過降低 EAE大鼠腦組織中IL-17的含量進而達到抑制EAE發(fā)病。

2.4 其他藥理作用

在芍藥苷藥理方面有研究證明芍藥苷對肝臟具有一定的保護功能，并且在促進吸收和代謝方面也有明顯的效果。能夠對脊髓神經(jīng)損傷有保護機制，芍藥也可以通過降低心臟破裂率改善整體心室重構，達到控制急性心肌梗死的療效［37-41］。目前對芍藥苷藥理研究已經(jīng)廣泛展開，證實了芍藥苷有多種生物學效應，但是對不同的生物效應會有何不同，還有待研究。

3 結語

芍藥苷作為芍藥的主要有效成分，目前對其研究正在逐步深入，而如何更好地從芍藥中提取芍藥苷有效成分且達到較高的純度，對于提取及分離純化工藝提出了較高要求。隨著提取及分離純化技術的進步與完善，必將為提取高純度的芍藥苷單體成分打下基礎，并為今后芍藥苷單體在藥效及劑型方面的研究提供有力幫助。芍藥除含有芍藥苷和苯甲酰芍藥苷等成分外，還包含異芍藥苷和4-氧-甲基-芍藥苷等多種新的化學成分。近年來，通過色譜、質譜、紅外和核磁共振等技術發(fā)現(xiàn)芍藥中含有多種新的化合物，其中最豐富的為苷類物質，有助于認識芍藥的物質基礎，也為藥理作用機制的研究提供了線索。同時，通過多種細胞模型和動物模型廣泛認識了芍藥的藥理作用，發(fā)現(xiàn)芍藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗癌和抗抑郁等作用，并能夠改善和治療多種疾病。許多臨床報告證明了芍藥對各種疾病的療效和安全性，但是其生物利用度很低。而且據(jù)近年來關于芍藥的中外文獻發(fā)現(xiàn)，幾乎大部分關于芍藥藥理作用的研究都是來自芍藥根，對于芍藥地上部位的研究很少，造成了資源的嚴重浪費。這一發(fā)現(xiàn)為芍藥更全面的利用提供了研究思路。

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