皮膚鱗狀細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

郭濟(jì)菡 綜述 李青峰 審校

皮膚鱗狀細(xì)胞癌 （Cutaneous Squamous Cell Carcinoma，CSCC）是起源于表皮或附屬器角質(zhì)形成細(xì)胞的一種惡性腫瘤，是非黑素瘤皮膚腫瘤致死的首要原因[1]。CSCC在歐美國(guó)家發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌，并呈逐年上升趨勢(shì)[2]。我國(guó)1項(xiàng)對(duì)1 905例CSCC的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在非黑素性皮膚腫瘤中，CSCC發(fā)病率位居首位（29.4%），稍高于基底細(xì)胞癌（28%），且以每年2.6%的增幅上升[3]。有5%的CSCC可發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移或病程發(fā)展加快，會(huì)導(dǎo)致較高的后續(xù)治療成本和較差的預(yù)后[5]。

如何選擇綜合的治療方案以最大限度保留或恢復(fù)病灶處的外觀和功能？如何減少CSCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能？一直是臨產(chǎn)上值得深入探討的問(wèn)題。CSCC的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，分子靶向治療進(jìn)展也因此受到限制。本文將該疾病的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷治療及預(yù)后的相關(guān)問(wèn)題綜述如下。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 紫外線

紫外線（Ultraviolet Radiation）被國(guó)際癌癥研究所（IARC）明確定義為Ⅰ類致癌物，是CSCC最主要的危險(xiǎn)因素。CSCC中最常見的基因突變形式即UVR造成的p53突變——特征性的C-T和CC-TT嘧啶二聚體轉(zhuǎn)化。

流行病學(xué)研究印證了UVR是CSCC發(fā)生的重要原因。2017年，1項(xiàng)針對(duì)14 901例美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中CSCC病例的研究證實(shí)，UVR指數(shù)較高的地區(qū)中CSCC的發(fā)病率和死亡率顯著升高[6]。同年，另1項(xiàng)對(duì)99例非黑素瘤皮膚腫瘤患者UVR接觸史的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CSCC患者相較于基底細(xì)胞癌患者具有更高的UVR接觸SED值[7]。

1.2 免疫抑制

免疫抑制在器官移植后CSCC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Hawrot等[8]發(fā)現(xiàn)，在118 440例實(shí)體器官移植患者中，有6 169例治療后被確診為CSCC（5.21%），顯著高于普通人群中CSCC的發(fā)病率 （0.25%）。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，移植后CSCC患者隨后發(fā)生其他惡性腫瘤的可能是未患CSCC者的1.4倍，發(fā)生人乳頭瘤病毒相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[9]。Wei等[10]對(duì)兩個(gè)中心共386例實(shí)質(zhì)器官移植患者進(jìn)行了基因型鑒定與長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示OCA2的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）rs12913832和 rs916977與首次發(fā)生移植后CSCC的時(shí)間顯著相關(guān)，這兩種與虹膜顏色相關(guān)的突變型都能夠顯著延遲棕色虹膜患者首次發(fā)生移植后CSCC的時(shí)間，但在藍(lán)色虹膜患者中此作用則無(wú)前者顯著。

1.3 人乳頭瘤病毒

人乳頭瘤病毒（Human papillomaviruses，HPV）是5%人類癌癥的主要誘因，占所有病毒誘導(dǎo)腫瘤的1/3[11]。乳頭瘤病毒已在多個(gè)物種中被證實(shí)與CSCC的發(fā)生有關(guān)[12-13]。近年來(lái)，幾項(xiàng)回顧性研究也再次提示了HPV與CSCC的相關(guān)性。Satgunaseelan等[14]發(fā)現(xiàn)，在166例高危頭頸部CSCC中，32%的患者存在p16（HPV的主要替代標(biāo)志物）表達(dá)；Hampras等[15]發(fā)現(xiàn)，22.2%合并CSCC的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者和33.3%合并CSCC的經(jīng)骨髓移植患者，β-HPV病毒DNA檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。更值得關(guān)注的是，Lanfredini等[16]提出了一個(gè)以毛囊漏斗部光化性角化病和區(qū)域性CSCC為主要病理改變的β-HPV癌變模型。該研究構(gòu)建了過(guò)表達(dá)早期HPV8完全片段的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)因?yàn)槠淦つw毛囊漏斗部發(fā)生了表皮干細(xì)胞異常增殖引起的角化，才最終導(dǎo)致患CSCC的風(fēng)險(xiǎn)增加。這一發(fā)現(xiàn)為β-HPV相關(guān)CSCC的研究提供了可靠的體內(nèi)模型和新的研究思路。

1.4 化學(xué)致癌物

許多常見的化學(xué)致癌物，如砷、多環(huán)芳香族碳?xì)浠衔锏?，都被證實(shí)與CSCC有關(guān)。Yen等[17]的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，乙醇的攝入也與CSCC風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，其Meta分析結(jié)果證實(shí)這種相關(guān)性具有劑量依賴性。

2 發(fā)病機(jī)制

CSCC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，驅(qū)動(dòng)基因尚不明確，目前研究較多的相關(guān)基因通路包括：TP53通路、NOTCH通路、RAS通路、EGFR通路、SRC家族激酶通路 （SFK）、CDKN2A通路、NF-KB通路、TGF－β通路和KNSTRN通路等[18]。對(duì)于CSCC相關(guān)的其他可能通路亦在不斷地研究中。Walko等[19]通過(guò)全基因組RNA相互作用分析發(fā)現(xiàn)，Hippo的作用因子YAP可以調(diào)節(jié)CSCC來(lái)源表皮細(xì)胞的增殖，還借助YAP基因網(wǎng)狀分析確認(rèn)了WBP2（WW-binding protein 2）可通過(guò)增強(qiáng)YAP/TEAD介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄共同作用于此通路。他們所構(gòu)建的WBP2敲除小鼠則表現(xiàn)為皮膚中細(xì)胞增殖減慢，認(rèn)為相較于Hippo通路，細(xì)胞黏附、細(xì)胞與細(xì)胞之間直接相互作用可能對(duì)此過(guò)程影響更大。Ito等[20]則在20例鮑溫氏病、20例CSCC以及CSCC細(xì)胞系A(chǔ)431中驗(yàn)證了OVOL1-OVOL2軸對(duì)c-Myc表達(dá)起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，從而控制著從原位表皮惡變（即鮑溫氏?。┑浇?rùn)性表皮鱗癌的轉(zhuǎn)變。涉及基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)調(diào)控的MicroRNA是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域近年的熱點(diǎn)，Bai等[21]發(fā)現(xiàn)MiR-217的高表達(dá)可通過(guò)直接作用于PTRF（Polymerase I and Transcript Release Factor）促進(jìn)CSCC的發(fā)生發(fā)展，MiR-217與PTRF在CSCC中表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，而過(guò)表達(dá)CSCC中的PTRF則可顯著緩解MiR-217對(duì)癌癥的促進(jìn)作用。

3 診斷

皮膚組織活檢是明確CSCC診斷的常規(guī)檢查，CSCC的病理學(xué)特征包括不規(guī)則癌巢、條索狀或?qū)訝畹恼嫫幽[瘤角質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)等。Broders的表皮鱗癌組織病理學(xué)4級(jí)分類法在臨床上常用，主要依據(jù)未分化細(xì)胞占全部癌細(xì)胞比例對(duì)CSCC進(jìn)行分級(jí)，未分化細(xì)胞比例低于25%為Ⅰ級(jí)，未分化細(xì)胞占25%～50%為Ⅱ級(jí)，未分化細(xì)胞占50%～70%為Ⅲ級(jí)，未分化細(xì)胞幾乎占全部為Ⅳ級(jí)。其中Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)為低分化鱗癌，侵襲程度較重，轉(zhuǎn)移可能高，如未及時(shí)合理的治療預(yù)后較差。

免疫組化檢查，如 CK5、CK6、CK20、AE1、AE3 等的染色有助于CSCC的鑒別診斷。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)在細(xì)胞表面產(chǎn)生 PD-L1（Programmed cell Death-Ligand 1，PD-L1）來(lái)逃避 T細(xì)胞攻擊。近期的數(shù)項(xiàng)相關(guān)研究集中驗(yàn)證了PD-L1在CSCC診療、預(yù)后判斷中的重要潛在價(jià)值。Roper等[22]對(duì)74例高危頭頸部CSCC標(biāo)本進(jìn)行了PD-L1的免疫組化染色。結(jié)果顯示，29例原發(fā)腫瘤、40例原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)浸潤(rùn)、15例轉(zhuǎn)移瘤、18例原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移病例中，均有PD-L1表達(dá)。Gambichler等[23]對(duì)26例CSCC中PD-L1表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CSCC和角化棘皮瘤中的PD-L1都相較KA和鮑溫氏病中的表達(dá)更高，并由此推測(cè)CSCC與角化棘皮瘤可能有著相似的免疫逃逸機(jī)制。García-Pedrero等[24]發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)是CSCC結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的顯著危險(xiǎn)因素。除PD-L1外，Zhao等[25]在30例CSCC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，其PinX1的表達(dá)顯著低于正常皮膚，而FOXC2、Ki-67和Cyclin D1的表達(dá)則顯著高于正常皮膚。

4 治療

4.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前CSCC的主要治療方法，在徹底切除病灶的同時(shí)，需兼顧切除后創(chuàng)面的修復(fù)問(wèn)題，以最大程度地保留或恢復(fù)局部的外觀和功能。

4.1.1 標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除法

標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除法是指在切除腫瘤同時(shí)連同邊緣正常皮膚一同切除，切除范圍至少距腫瘤邊緣5 mm，切除深度應(yīng)至少達(dá)淺筋膜層，適用于分化良好、直徑＜2 cm的低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤。腫瘤切除后，應(yīng)根據(jù)具體組織缺損情況和頭面部美學(xué)單位或亞單位原則進(jìn)行修復(fù)，主要方法包括原位拉攏縫合、游離植皮和皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)等[26]。

4.1.2 Mohs顯微手術(shù)

在中國(guó)歷史的長(zhǎng)卷里，西夏王朝在不足200年的時(shí)間里，創(chuàng)制了西夏文，翻譯了大量漢文獻(xiàn)，創(chuàng)造了燦爛多姿的文化，但隨著王朝的滅亡一切似乎也戛然而止。正是這殘破蒼涼的古城，和那殘留的佛塔、在落日里吟唱的經(jīng)卷詩(shī)文，揭開了曇花一現(xiàn)的西夏文明的神秘面紗。

Mohs顯微手術(shù)是借助組織病理學(xué)檢查或術(shù)中冰凍切片、石蠟切片來(lái)確定切緣腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性的部位及邊緣并加以切除，該過(guò)程應(yīng)反復(fù)進(jìn)行至病灶切緣病理結(jié)果為陰性。Mohs手術(shù)已成為切除皮膚腫瘤的常規(guī)手段，尤其適用于頭頸部CSCC和高風(fēng)險(xiǎn)的其他部位CSCC的治療，同時(shí)也適用于免疫抑制性CSCC、復(fù)發(fā)性CSCC、侵襲性CSCC和厚度≥2 cm的CSCC治療。但Mohs手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)成本較高，僅適用于單一灶性、連續(xù)性生長(zhǎng)的皮膚惡性腫瘤，對(duì)于具有高度轉(zhuǎn)移性或者具有跳躍生長(zhǎng)性質(zhì)的腫瘤意義不大[27]。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)為了更好地指導(dǎo)CSCC臨床治療，于2014年開發(fā)了一個(gè)名為 “Mohs手術(shù)適用標(biāo)準(zhǔn) （MohsSurgery Appropriate Use Criteria）”的智能手機(jī)應(yīng)用，幫助患者最大程度從Mohs手術(shù)中受益并節(jié)約相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用。

4.2 放射治療

放射治療可以作為CSCC手術(shù)治療的輔助治療，或者單獨(dú)用于治療不宜手術(shù)的患者，但應(yīng)慎用于免疫抑制患者、多種腫瘤患者和疣狀CSCC患者[28]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)建議：直徑＜2 cm 的 CSCC，放射總劑量 45～50 Gy，每次 2.5～3 Gy；直徑＞2 cm 的 CSCC，放射總劑量 50～60 Gy，每次 2.5 Gy，或者放射總劑量60～66 Gy，每次2 Gy。

①我國(guó)幅員遼闊，遼闊的土地面積會(huì)導(dǎo)致受災(zāi)地區(qū)分布廣，從而影響農(nóng)業(yè)發(fā)展。②我國(guó)地形復(fù)雜，使得災(zāi)害類型更加多樣。③因?yàn)槿驓夂蜃兣栽跉鉁厣叩耐瑫r(shí)，氣象災(zāi)害的發(fā)生率也顯著提高。④面臨災(zāi)害時(shí)，不能及時(shí)有效應(yīng)對(duì)，使得農(nóng)作物出現(xiàn)減產(chǎn)、絕產(chǎn)現(xiàn)象。這些問(wèn)題都對(duì)我國(guó)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展形成了制約。

4.3 靶向治療

臨床應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物的證據(jù)表明，靶向治療在CSCC治療中具有一定潛力[18]。大量驗(yàn)證CSCC潛在治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提供了新的研究和臨床治療思路。Riihila等[29]在8個(gè)CSCC細(xì)胞系、71例侵襲性CSCC病例以及化學(xué)誘導(dǎo)CSCC小鼠模型中證實(shí)，如果敲除CSCC細(xì)胞的C3及補(bǔ)體因子 B（Complement Factor B，CFB），可抑制 ERK1/2（Extracellular Regulated Kinase 1/2）的活化，并最終顯著抑制CSCC細(xì)胞增殖、遷移能力和體內(nèi)瘤體的生長(zhǎng)，這提示補(bǔ)體C3、CFB可能成為CSCC的特異性生物標(biāo)記或潛在治療靶點(diǎn)。Zhou等[30]在CSCC中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR-365或者RNAi干擾造成的BAX（BCL2 associated X）表達(dá)缺失，均可增強(qiáng)k瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力，同時(shí)抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，從而驗(yàn)證了miR-365和BAX的上下游關(guān)系，為CSCC靶向治療提供了以BAX為靶點(diǎn)、特異性小分子化合物為藥物的新思路。Farshchian等[31]發(fā)現(xiàn)，DNA感受因子AIM2在CSCC中高表達(dá)，敲低AIM2可引起細(xì)胞周期相關(guān)通路表達(dá)的下調(diào)、細(xì)胞死亡和生存相關(guān)通路的上調(diào)，還確實(shí)下調(diào)了CSCC的侵襲能力、抑制了CSCC的生長(zhǎng)和血管化。Dziunycz等[32]驗(yàn)證了表皮腫瘤的侵襲抑制物CYFIP1在CSCC中的作用，并發(fā)現(xiàn)其上游蛋白NOTCH1可直接作用于CYFIP1，從而抑制CSCC的侵襲。Ponzio等[33]則在小鼠表皮鱗癌模型中發(fā)現(xiàn)了lncRNA AK144841的異常上調(diào)，AK144841可通過(guò)下調(diào)抑癌基因和表皮終末分化相關(guān)Lce1（late cornified envelope-1）家族基因的表達(dá)，從而影響去分化程序、角質(zhì)形成細(xì)胞腫瘤形成和分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。該研究還發(fā)現(xiàn)，第二外顯子缺失可顯著降低AK144841對(duì)基因表達(dá)的抑制作用，提示該靶點(diǎn)具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4.4 其他治療

臨床可對(duì)分化良好且體積較小的CSCC進(jìn)行冷凍治療、激光治療、光動(dòng)力治療、電化學(xué)治療、聲動(dòng)力治療和局部藥物治療（如咪喹莫特乳膏、干擾素、5-Fu等）。

4.5 隨訪

頭頸部高風(fēng)險(xiǎn)CSCC應(yīng)至少隨訪2～5年，75%復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者可在隨訪2年內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)，而95%可在隨訪5年內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)。Nelson等[34]對(duì)1 122例CSCC進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅 18例發(fā)生轉(zhuǎn)移（1.2%）、40例復(fù)發(fā)（2.7%）、8例死亡（0.7%）。他們認(rèn)為，并非所有的CSCC患者都必須長(zhǎng)期隨訪，教會(huì)患者識(shí)別復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的體征更為有效，同時(shí)還能緩解二級(jí)醫(yī)療的負(fù)擔(dān)。

5 預(yù)后

CSCC的預(yù)后與腫瘤臨床直徑 （指手術(shù)前體格檢查所測(cè)得的腫瘤最大直徑）、腫瘤厚度及侵襲的解剖層次、腫瘤分化分級(jí)、嗜神經(jīng)侵襲（指腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在神經(jīng)鞘內(nèi)）、結(jié)締組織增生硬化等密切相關(guān)[35]。近期的1項(xiàng)研究中的Logistic回歸分析結(jié)果表明，R1切除（切緣仍有腫瘤細(xì)胞殘余的切除）及眶周病灶是面部CSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素[36]。Eigentler等[37]對(duì)1 434例CSCC的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤厚度＞6 mm者，如伴有結(jié)締組織增生硬化或免疫抑制，則腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)將顯著增高。

6 總結(jié)

CSCC目前已知的危險(xiǎn)因素主要包括紫外線、免疫抑制、人乳頭瘤病毒和化學(xué)致癌物，易感人群可通過(guò)避免這些危險(xiǎn)因素來(lái)盡量減小罹患CSCC的可能。近期的相關(guān)研究結(jié)果更加全面地探究了CSCC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。然而，復(fù)雜的突變模式使CSCC驅(qū)動(dòng)基因的識(shí)別非常困難，極大限制了從基因組學(xué)研究結(jié)果到CSCC治療的臨床轉(zhuǎn)化。由于紫外線影響，CSCC好發(fā)部位常在頭面部等身體裸露部位，這也使得患者對(duì)CSCC治療術(shù)后的外觀和功能要求更高，Mohs手術(shù)在去除所有腫瘤組織的同時(shí)盡可能保留正常組織，避免無(wú)謂擴(kuò)大手術(shù)創(chuàng)面，但手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)成本高。如何合理應(yīng)用Mohs手術(shù)仍值得探討。CSCC的預(yù)后與臨床、組織病理情況密切相關(guān)，相較于傳統(tǒng)的隨訪方式，有效識(shí)別高危患者來(lái)進(jìn)行有針對(duì)性的長(zhǎng)期隨訪、開展關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癥狀的健康宣教顯得更加重要。