化療所致Ⅳ度骨髓抑制的診治分析

柯傳慶，彭恩蘭，夏 婷，胡奇鳳，熊 勰

(解放軍第94醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330002)

化療是惡性腫瘤治療的重要手段之一，很多腫瘤在綜合治療中都需要化療的參與，尤其是中晚期腫瘤，化療是控制腫瘤、緩解癥狀的主要方法?；熕幬镉兄T多不良反應(yīng)，其中骨髓抑制是多數(shù)藥物的共同特性，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降。我院2012年1月至2017年1月收治的惡性腫瘤經(jīng)化療后132例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)積極綜合處置，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組我院2012年1月至2017年1月收治的惡性腫瘤化療所致Ⅳ度骨髓抑制患者132例，男96例，女36例；年齡22～76歲；肺癌53例，胃癌31例，食管癌23例，惡性淋巴瘤9例，宮頸癌7例，乳腺癌6例，卵巢癌3例；臨床分期屬中晚期；化療前血細(xì)胞分析檢查均正常，肝、腎功能及心電圖檢查均無(wú)異常；KPS評(píng)分均>70分；化療方案因病種不同而異，常規(guī)劑量，化療結(jié)束后定期復(fù)查血細(xì)胞分析。

1.2分度與處置方法骨髓抑制分度參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，本文以白細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為例，以化療后復(fù)查最低值判斷。Ⅳ度：白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109·L-1、或中性粒細(xì)胞比例<0.5%。處置方法：重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)200 μg或2～5 μg·kg-1，皮下注射，1～2次/d、連用至恢復(fù)正常；大劑量皮質(zhì)激素地塞米松磷酸鈉10～15 mg、靜脈沖擊，1次/d，連用至恢復(fù)正常；靜脈應(yīng)用抗菌素治療感染；環(huán)境消毒，隔離保護(hù)，加強(qiáng)皮膚、口腔及肛周護(hù)理，及時(shí)行血尿痰細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)；成份輸血，包括白細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、造血干細(xì)胞移植；營(yíng)養(yǎng)支持，提高機(jī)體免疫能力；密切觀察血液分析各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

2 結(jié)果

132例患者中，87例(65.9%)3 d內(nèi)恢復(fù)正常，32例(24.2%)4～7 d恢復(fù)正常，12例(9.1%)8～10 d恢復(fù)正常，1例超過(guò)10 d未恢復(fù)并因嚴(yán)重感染最終死亡，治療成功率99.2%。

3 討論

化療對(duì)治愈腫瘤的貢獻(xiàn)率僅11%，但在腫瘤的綜合治療中卻十分重要，很多都需要化療的參與?；熕幬锏淖饔檬侵苯託⑺滥[瘤細(xì)胞，但由于其無(wú)靶向性，敵我不分，對(duì)正常細(xì)胞也有同樣殺傷作用，其中骨髓抑制是多數(shù)藥物均可出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降，臨床分為Ⅰ～Ⅳ度，本組以白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞為例，Ⅳ度骨髓抑制為白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109·L-1或中性粒細(xì)胞比例<0.5%，屬極重度，臨床發(fā)生率相對(duì)較低，僅0.7%左右[1]，但導(dǎo)致的后果卻非常嚴(yán)重，由于白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞極度缺乏易引起各種感染，發(fā)生率高達(dá)50.0%～91.3%[2-3]，是導(dǎo)致腫瘤治療相關(guān)性死亡的重要原因，臨床表現(xiàn)為精神萎靡、極度乏力、發(fā)熱納差，繼之出現(xiàn)呼吸道等癥狀，血小板下降者全身臟器出血，后果極為兇險(xiǎn)，必須立即采取以下緊急措施：1)細(xì)胞因子刺激生長(zhǎng)：促使白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)成熟、并增強(qiáng)其功能，一旦出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，立即皮下注射rhG-CSF，每日復(fù)查，直至正常，多數(shù)患者可在3 d內(nèi)恢復(fù)，而超過(guò)10 d未恢復(fù)者，提示骨髓造血功能衰竭、病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不良；rhG-CSF是機(jī)體造血調(diào)控因子之一，屬于Ⅱ類造血生長(zhǎng)因子[4]，選擇作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)增殖、分化、成熟，并促進(jìn)骨髓中粒細(xì)胞釋放于外周血中[5]，刺激生長(zhǎng)為緊急救治的首要舉措；2)糖皮質(zhì)激素：臨床通常用地塞米松磷酸鈉10～15 mg 靜脈沖擊，1次/d，直至恢復(fù)正常，大劑量糖皮質(zhì)激素具有促進(jìn)骨髓產(chǎn)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能，使血液中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高[6-7]，起應(yīng)急作用；糖皮質(zhì)激素還可以影響化療藥物對(duì)中性粒細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡，抑制中性粒細(xì)胞減少[8]，與抗菌素聯(lián)合還增強(qiáng)抗感染能力，但糖皮質(zhì)激素同時(shí)也有升高血糖血壓、抑制免疫、增加代謝等不良反應(yīng)[9]，應(yīng)特別關(guān)注，及時(shí)應(yīng)對(duì)；3)治療感染：化療后即使白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞正常者院內(nèi)感染率也有7.6%，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少致感染的發(fā)生率達(dá)12.6%，Ⅱ度骨髓抑制者感染率上升至50.0%[10]，Ⅳ度抑制者接近100.0%，而且是極為嚴(yán)重的感染[3,11]。因此，化療所致白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少可能是院內(nèi)感染上升最直接的因素，且與減少程度呈正相關(guān)，Ⅳ度骨髓抑制必須靜脈使用抗菌素，該情況下是治療感染，而不是預(yù)防感染，憑臨床經(jīng)驗(yàn)選用針對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌素，力度要大、劑量要足、療程要長(zhǎng)，甚至需要聯(lián)合用藥，待細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)報(bào)告后再予調(diào)整。很多患者在此環(huán)節(jié)出問(wèn)題，是導(dǎo)致死亡的重要原因[12-13]，約4%～12%因感染得不到控制而死亡[14]。有些年輕醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足，化療后已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)熱等明顯臨床癥狀，仍未給予重視，未及時(shí)監(jiān)測(cè)，使患者失去最佳救治時(shí)機(jī)而最終導(dǎo)致死亡。另外，嚴(yán)重感染還影響后續(xù)治療、延遲化療、降低療效。因此，控制感染這一環(huán)節(jié)非常重要；4)隔離保護(hù)、環(huán)境消毒：Ⅳ度骨髓抑制者白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞極度缺乏已基本甚至完全失去抵抗能力，極易出現(xiàn)交叉感染，要盡可能采取隔離保護(hù)措施[15]，有條件者進(jìn)入專用的隔離島，無(wú)條件者應(yīng)單獨(dú)病房隔離，減少交叉感染，環(huán)境消毒，加強(qiáng)皮膚、口腔及肛周護(hù)理，及時(shí)行血尿痰細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，提高醫(yī)護(hù)人員的無(wú)菌觀念等均為基本措施；5)成份輸血：理論上可以輸注白細(xì)胞，但由于白細(xì)胞分離容易儲(chǔ)存難，在實(shí)際臨床中工作中幾乎不能操作；技術(shù)上可以在化療前分離外周血中的造血干細(xì)胞，經(jīng)動(dòng)員、培養(yǎng)、擴(kuò)增，待化療結(jié)束后再回輸，療效非常好，如之前飽受爭(zhēng)議的自然殺傷細(xì)胞等，因目前技術(shù)準(zhǔn)入限制而停止，造血干細(xì)胞移植在血液?？苹?qū)？漆t(yī)院有可行性，但在普通綜合醫(yī)院基本不能完成；6)加強(qiáng)支持、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、提高機(jī)體免疫能力、密切觀察血液指標(biāo)變化。綜合上述各項(xiàng)舉措，加強(qiáng)基礎(chǔ)治療，臨床效果更好。

化療敏感性和劑量大小是決定療效的2大重要因素。多數(shù)化療藥治療窗較窄，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少與腫瘤干細(xì)胞殺傷之間有緊密的相關(guān)性，劑量不足會(huì)影響療效，每下降20%則療效下降50%，而劑量過(guò)高療效雖好，但往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，增加院內(nèi)感染、危及患者生命。因此化療前正確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)非常重要，包括血細(xì)胞分析，肝、腎功能，KPS評(píng)分等，選擇合適的方案并及時(shí)調(diào)整劑量。注意保護(hù)骨髓功能，或在化療前預(yù)防性使用rhG-CSF[1]，但在化療前動(dòng)員起來(lái)的白細(xì)胞和粒細(xì)胞耐受力差，很容易被化療藥物摧毀，故化療前預(yù)防使用rhG-CSF有待觀察和探討。2010年美國(guó)NCCN指南對(duì)于發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)>20%者建議應(yīng)預(yù)防使用rhG-CSF[16]，系指在化療后24～48 h預(yù)防，根據(jù)個(gè)體差異及時(shí)調(diào)整，實(shí)現(xiàn)用藥劑量個(gè)體化，降低或避免相關(guān)性死亡。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李菁，龍德.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防腫瘤化療后Ⅲ度以上骨髓抑制的療效分析[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2013，34(7B)：50-52.

[2] 劉浩，任浩洋，孫純廣，等. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)對(duì)小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的有效性和安全性分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009，25(6)：501-504.

[3] 蔡成才.藥物性白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥，2012,7(4):423-425.

[4] 李靜，陶維良，魏世東，等.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rh G-CSF)的安全性與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(7)：484-486.

[5] 鐘潤(rùn)波，韓寶惠.小細(xì)胞肺癌治療回顧及展望[J].中國(guó)病癥雜志，2008，18(2)：147-151.

[6] 張彥紅，王慧，胡軒，等.糖皮質(zhì)激素與感染造成外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的鑒別[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，44(8)：1075-1079.

[7] 張彥紅，王慧，胡軒，等.傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)檢查項(xiàng)目在鑒別外周血白細(xì)胞升高中的應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35(17)：2305-2306.

[8] 張立新，陳亞寶，韓高華，等.預(yù)防性糖皮質(zhì)激素對(duì)實(shí)體瘤化療患者后粒細(xì)胞減少的影響機(jī)制[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6(21)：6690-6693.

[9] 翁梅林，杜冬萍，徐永明，等.疼痛治療中糖皮質(zhì)激素對(duì)外周血白細(xì)胞、血糖和血壓的影響[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，41(4)：516-521.

[10] 楊瑩，方華.惡性腫瘤化療患者院內(nèi)感染臨床分析[J].實(shí)用腫瘤雜志，2003，18(6)：476-477.

[11] 邱艷，李長(zhǎng)英.腫瘤化療患者白細(xì)胞減少并發(fā)感染的危險(xiǎn)因素及預(yù)防對(duì)策[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，20146，20(9)：57-63.

[12] 高燕飛，王麗麗.腫瘤化療后粒細(xì)胞缺乏22例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(4)：68-69.

[13] 屈元姣，劉陶文，徐李容，等.腫瘤化療后中性粒細(xì)胞缺乏癥20例臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(1)：156-158.

[14] 林明雄，王藝璇．多西他賽聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶化療致重度骨髓抑制及低鉀血癥[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2012，9(2)：123-124．

[15] 劉麗，楊會(huì)波，周靜，等.腫瘤患者化療白細(xì)胞減少致感染的預(yù)防措施與護(hù)理[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(10)：2174-2174.

[16] 李嬌，張晟，張瑾.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防乳腺癌化療后骨髓抑制的療效分析[J].中國(guó)癌癥雜志，2014，24(12)：925-930.