中醫(yī)藥治療淤膽型肝炎的研究進(jìn)展Δ

周厚琴，張 璐，陸小華，楊玉雪，王瑩瑩，趙艷玲

(1.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京100039； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053)

淤膽型肝炎一種是由其他因素引起的肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管膽汁分泌及排泄功能障礙，膽汁不能主動經(jīng)膽小管排至腸管，造成部分或完全性膽汁流阻滯郁積于肝內(nèi)的臨床綜合征[1-2]。淤膽型肝炎以黃疸、血中總膽紅素水平持續(xù)升高為主要臨床表現(xiàn)，同時兼有皮膚瘙癢和大便顏色變淺或出現(xiàn)吸收差、黃色瘤和脂溶性維生素缺乏等癥狀[3]。根據(jù)淤膽型肝炎的病程可分為急性和慢性，前者病情較重，病程較長，但預(yù)后較好；后者極易發(fā)展成為重型淤膽型肝炎甚至膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后差，對患者的生活質(zhì)量造成很大的影響[4]。針對淤膽型肝炎的治療，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏特效療法及治療藥物。

1 淤膽型肝炎的中醫(yī)病因病機(jī)

淤膽型肝炎屬于中醫(yī)“黃疸”“淤黃”范疇，早期《黃帝內(nèi)經(jīng)》已明確指出“目黃”是黃疸病的主癥，對鑒別黃疸病具有判別意義，另外伴隨有身黃和小便黃等癥狀；《傷寒雜病論》認(rèn)為，寒濕、濕熱、火邪和淤血為淤膽型肝炎的致病因素，并指出濕邪為其主要誘因，重視小便不利之癥；《醫(yī)宗金鑒》提出，“天行疫癘發(fā)黃，稱為瘟黃，死人最暴”，形成了清熱涼血退黃方，完善了黃疸病的治療方法[5]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)指出，在淤膽型肝炎發(fā)病初期，濕熱內(nèi)蘊(yùn)于肝膽，日久則陰盛而陽偏虛，致濕寒入里，濕邪之氣郁阻于中焦，導(dǎo)致脾胃升降功能失常，肝氣瘀滯失疏泄，使膽汁分泌排泄障礙，從而引發(fā)黃疸[6]；故認(rèn)為淤膽型肝炎的病因病機(jī)依然為寒濕內(nèi)停，日久而生痰，影響氣機(jī)和津液的運(yùn)行，致血液淤積于內(nèi)，最終導(dǎo)致黃疸遷延難退[7]。另外，因濕熱毒邪犯于中焦，致膽內(nèi)瘀阻，膽汁不能按正常通道運(yùn)行，外溢于肌膚而引發(fā)淤膽型肝病的發(fā)生；肝為血臟，濕熱毒邪入侵，常瘀阻于血，血熱互結(jié)，而致膽汁外溢，亦是淤膽型肝炎的發(fā)病因素[8-9]。綜上所述，濕熱痰淤、郁阻血分、肝膽失泄致膽汁外溢而泛全身等多種因素為淤膽型肝炎的主要病因病機(jī)。

2 淤膽型肝炎的中醫(yī)藥治法

中醫(yī)治療淤膽型肝炎，以涼血活血、清熱化濕、疏肝利膽、健脾和胃及祛瘀化痰等治法為代表，所使用的中藥也大多具有涼血活血、清熱解毒、疏肝理氣和健脾養(yǎng)胃等功效。例如，我國肝病專家汪承柏教授基于“血瘀發(fā)黃”理論創(chuàng)立了“重用赤芍治療淤膽型肝炎”，在1995年被評為“太陽神杯”中國醫(yī)藥科技十大新聞之一。經(jīng)臨床驗(yàn)證，現(xiàn)已形成重用赤芍治療淤膽型肝炎的共識。后期實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，赤芍的主要活性成分芍藥苷同樣具有保肝作用，能有效緩解淤膽型肝炎肝損傷情況[10-11]。中醫(yī)在應(yīng)用中藥及方劑治療疾病時通常遵循辨證施藥的原則。例如，針對病毒因素所致的淤膽型肝炎，溫偉波等[12]認(rèn)為其病機(jī)主要為瘀熱阻滯，肝失疏泄，引起膽汁外溢，故瘀為其病變的根本原因，在治療時應(yīng)重用涼血活血祛瘀之法，以退黃疸；張立群等[13]提出治黃必先治血，血行黃易去，治黃要祛痰，痰化則黃易散，故采用祛瘀化痰湯治療淤膽型肝炎，臨床療效較滿意；趙玲等[14]利用茵陳蒿湯加味治療濕熱阻滯型淤膽型肝炎，方中主要以茵陳、生大黃、梔子、金錢草和白茅根清熱解毒、利濕退黃兼通下，佐以活血化瘀理氣藥丹參、赤芍、丹皮、柴胡和郁金等行清熱涼血、疏肝理氣之功，外加苦參以祛風(fēng)止癢，緩解皮膚瘙癢的癥狀，其臨床療效顯著?？傊嗅t(yī)藥對淤膽型肝炎的治法主要集中于清熱解毒、利濕化痰、涼血活血化瘀和疏肝利膽等。

3 中醫(yī)藥治療淤膽型肝炎的作用機(jī)制

中醫(yī)藥在治療淤膽型肝炎疾病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。首先，其歷史悠久，療效顯著；其次，多成分和多靶點(diǎn)是其最大的特點(diǎn)；最后，毒副作用小、安全性高，故被廣泛應(yīng)用于臨床治療淤膽型肝炎。目前，對其內(nèi)在作用機(jī)制的研究也在不斷深入和完善，主要集中于抗炎作用、抗氧化作用和調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)等。

3.1 抗炎作用

各種炎癥過程可對肝細(xì)胞膽紅素攝取、膽汁排泌功能造成干擾，引起肝內(nèi)小膽管損害，為淤膽型肝炎常見原因之一[15]。核因子κB(NF-κB)對多種靶基因具有調(diào)節(jié)作用，如趨化因子、細(xì)胞因子和黏附因子等，且多數(shù)因子與宿主體發(fā)生的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)有著密不可分的關(guān)聯(lián)[16]。趙雷[17]的研究結(jié)果顯示，NF-κB在淤膽型肝炎的肝損傷中發(fā)生了激活及核轉(zhuǎn)位，并指出NF-κB與不具有活性的三聚體發(fā)生解離后進(jìn)入核內(nèi)，通過已暴露的DNA結(jié)合位點(diǎn)與特定序列配對，進(jìn)而啟動并調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)等的基因轉(zhuǎn)錄。多數(shù)學(xué)者在對急性淤膽型肝炎發(fā)病機(jī)制的研究中指出，由于疏水性膽汁酸長期郁積于肝內(nèi)，引起肝細(xì)胞膜破裂，可誘導(dǎo)激活以NF-κB為啟動子的多種炎性因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等的釋放[18-20]，上述因子可結(jié)合肝和膽管細(xì)胞上相應(yīng)受體，通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，降低肝膽細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平，進(jìn)而加重肝內(nèi)膽汁淤積癥狀和肝損傷[21]。多成分、多靶點(diǎn)是中藥獨(dú)特的優(yōu)勢，因此，大部分藥物均具有保肝、抗炎等藥理作用，通過減輕炎癥反應(yīng)，緩解淤膽型肝炎發(fā)病初期造成的肝損傷情況。

蔡丹莉等[22]表示，三黃柴術(shù)方治療急性淤膽型肝炎大鼠的主要作用機(jī)制是通過減輕大鼠血清中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、TNF-α水平和肝組織中ICAM-1蛋白表達(dá)，從而減輕肝細(xì)胞損傷。鄭婷婷等[23]研究結(jié)果顯示，大黃浸液能明顯改善淤膽型肝炎大鼠的血清指標(biāo)水平，并提示其可能的作用機(jī)制與抑制NF-κB的表達(dá)有關(guān)。丁艷等[24]研究結(jié)果表明，大黃素可作為NF-κB強(qiáng)有力的抑制劑，抑制淤膽型肝炎肝損傷中以NF-κB為起始因子的信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因表達(dá)，如中性粒細(xì)胞趨化因子-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2、ICAM-1、TNF-α和IL-6等，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞趨化、活化及黏附，減輕肝細(xì)胞損傷。王雷[25]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可顯著逆轉(zhuǎn)α-異硫氰酸萘酯所致的淤膽型肝炎大鼠肝功能受損和膽汁淤積程度，減輕肝組織病理損傷，其作用機(jī)制可能為抑制血清炎性因子IL-6、TNF-α水平上調(diào)和NF-κB/環(huán)氧酶2通路激活，從而抑制炎癥反應(yīng)。綜上所述，部分中藥復(fù)方、中藥及其有效成分可通過抗炎作用，有效減緩淤膽型肝炎發(fā)病初期由炎癥反應(yīng)造成的肝細(xì)胞損傷情況。

3.2 抗氧化作用

研究者發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在淤膽型肝炎肝損傷的發(fā)生發(fā)展過程中伴演著重要角色[26-27]。主要體現(xiàn)在兩大方面：一方面，在淤膽型肝炎的肝損傷過程中，過量的活性氧自由基(ROS)可直接引起肝細(xì)胞中大分子物質(zhì)如脂類、核酸及蛋白質(zhì)等的空間結(jié)構(gòu)和功能改變，使大量非酶類和酶類抗氧化劑減少，清除酶類自由基活性降低，從而加劇肝細(xì)胞的氧化損傷程度；另一方面，線粒體作為活性氧產(chǎn)生的發(fā)源地，對活性氧高度敏感，當(dāng)肝細(xì)胞中ROS量超載時，ROS通過間接途徑引起線粒體功能發(fā)生障礙，誘導(dǎo)激活凋亡信號通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而加劇淤膽型肝炎的肝損傷程度[28]。

荀蕾等[29]探討了疸清顆粒治療肝膽濕熱型急性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床療效及作用機(jī)制，結(jié)果顯示，疸清顆粒能有效提高觀察組患者的臨床有效率，顯著降低相關(guān)血清指標(biāo)水平，降低總超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量，提示疸清顆粒能減輕淤膽型肝炎的臨床癥狀，發(fā)揮保肝作用，其作用機(jī)制可能是通過減輕氧化應(yīng)激損傷來實(shí)現(xiàn)的。Chen等[30]指出，梔子大黃湯能有效降低實(shí)驗(yàn)性淤膽型肝炎大鼠的相關(guān)血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平及肝組織中MDA、谷胱甘肽(GSH)含量，增加肝組織中相關(guān)激酶乳過氧化物酶、髓過氧化物酶、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶的活性，發(fā)揮保肝作用，其作用機(jī)制與抗氧化損傷有關(guān)。何貴坤等[31]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，廣金錢草可能通過降低急性淤膽型肝炎大鼠膽汁中GSH含量和血清中ALT、AST、ALP及TBA水平，升高膽汁中TBA和血清中環(huán)磷酸腺苷、GSH、一氧化氮的含量，以減輕肝臟的氧化損害而發(fā)揮保肝作用。

3.3 調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)

研究結(jié)果已證實(shí)，存在于肝臟中肝細(xì)胞血管膜及膽管膜上的多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)及功能紊亂是導(dǎo)致膽汁淤積型肝病發(fā)生的主要原因之一[32-33]，如Na+/?；撬峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)、膽酸鹽外排泵(bile salt export pump，BSEP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)家族等。其中，NTCP是肝細(xì)胞中發(fā)揮Na+依賴吸收功能的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，體外研究結(jié)果表明，NTCP表達(dá)水平與膽汁酸吸收呈正相關(guān)，NTCP發(fā)揮著調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重要作用；BSEP為肝細(xì)胞頂膜上主要的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在膽汁酸分泌和流動過程中發(fā)揮著主導(dǎo)作用；MRP家族調(diào)控著膽汁酸從肝細(xì)胞基底側(cè)膜外排過程，其中MRP2是肝細(xì)胞膽管側(cè)膜上膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重要ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合膽紅素、膽汁酸類(硫酸化?；悄懰岷透誓懰猁})及大多數(shù)有機(jī)化合物底物等；在正常情況下，肝組織中的MRP4及MRP3僅有少量表達(dá)，但在淤膽型肝炎的疾病過程中，其表達(dá)水平則明顯升高[34]。

曹璐等[35]研究了梔子柏皮湯對α-萘異硫氰酸酯誘導(dǎo)的淤膽型肝炎大鼠的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)梔子柏皮湯可呈劑量依賴性地降低淤膽型肝炎大鼠血清中ALT、ALP、AST及TBIL等水平，升高肝組織中BSEP的表達(dá)，降低NTCP及氧化應(yīng)激相關(guān)酶細(xì)胞色素(CYP2E1)的表達(dá)，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)膽汁代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)有關(guān)。蘭紹陽等[36]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯能增加肝內(nèi)膽汁淤積濕熱證大鼠的體質(zhì)量，改善膽汁淤積、肝功能及并減輕肝臟病理損害，提高肝組織中NTCP的表達(dá)，其作用機(jī)制可能為通過上調(diào)NTCP的表達(dá)來促進(jìn)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能恢復(fù)，促進(jìn)膽紅素排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)，以減輕膽紅素對動物的損害，從而發(fā)揮治療作用。另外，封欣嬋[37]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，揭示了龍膽苦苷能有效促進(jìn)肝細(xì)胞和肝組織中MRP3的表達(dá)，上調(diào)促進(jìn)膽酸排泌的MRP2、MRP4和BSEP的核酸表達(dá)，從而促進(jìn)膽汁酸、膽紅素等有毒物質(zhì)及時排泌出肝細(xì)胞，發(fā)揮保肝作用，減輕膽汁淤積造成的肝損傷。

4 小結(jié)

綜上所述，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)遵循辨證施治原則，采取靈活用藥方式，結(jié)合中藥的多成分、多靶點(diǎn)特點(diǎn)，在淤膽型肝炎的治療方面具有顯著優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為，淤膽型肝炎是由寒濕、濕熱、火邪和淤血所致，引起寒熱互結(jié)，血淤阻于內(nèi)，肝失疏泄，膽汁排泄不暢，因此，在治療該病時，常采用清熱化濕、疏肝利膽、健脾和胃和祛瘀化痰等方法，以達(dá)到疏肝解郁、除濕化痰和清熱化瘀的目的。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對淤膽型肝炎發(fā)病機(jī)制的深入研究，針對中醫(yī)藥治療該病的內(nèi)在作用機(jī)制的研究也在不斷完善，主要包括抗炎作用、抗氧化作用和調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)等方面；針對不同病機(jī)施以機(jī)理相同的中藥，可得到顯著的臨床療效，從而有效改善淤膽型肝炎的各種臨床癥狀。但因中藥成分眾多，作用靶點(diǎn)不單一，目前針對中藥治療淤膽型肝炎的作用機(jī)制尚未完全明確，仍需繼續(xù)深入研究，以充分發(fā)揮中藥在疾病治療中的作用。