氨甲環(huán)酸在產(chǎn)后出血的應(yīng)用

張小冉 萬曉紅（通訊作者）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 云南 昆明 650000）

1.產(chǎn)后出血的定義

產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)是分娩期嚴重的并發(fā)癥及危急癥，且是導(dǎo)致全球孕產(chǎn)婦患病及死亡的常見原因之一。全球發(fā)病率估計在6%至11%之間，具有顯著的區(qū)域差異[1]。PPH居我國產(chǎn)婦死亡原因首位，且隨著二胎政策的放開，產(chǎn)后出血發(fā)生率呈逐漸上升趨勢。

目前隨著各國對PPH的研究持續(xù)深入，其診斷標準和診療流程不斷被補充和完善?，F(xiàn)階段臨床上常用的定義為，陰道分娩后24h累計失血量≥500mL；剖宮產(chǎn)術(shù)后累計失血量≥1000ml或者出血同時伴有低血容量的癥狀和體征[2]。

2.產(chǎn)后出血的常見原因及處理

造成產(chǎn)后出血的危險因素常見于產(chǎn)后宮縮乏力、產(chǎn)道損傷、胎盤因素與凝血功能障礙等四大因素。對于產(chǎn)后出血患者，應(yīng)該在開通輸液通道，積極搶救失血性休克同時，針對個體化原因，初步判斷出血原因，給予特異性處理。

比如對于宮縮乏力患者，立即給予子宮按摩，或者給予催產(chǎn)素促進子宮回縮，產(chǎn)后檢查胎盤完整性，清理子宮。對產(chǎn)道損傷，在積極進行產(chǎn)道修補的同時，可以考慮予肌內(nèi)注射止血藥物，抑制出血。子宮腔填塞紗條是一種古老且成熟的止血方法，具有快速、有效，簡單便于基層醫(yī)院開展，普及率高；但對于如果操作不當，填塞不緊，宮腔內(nèi)留有空隙，會導(dǎo)致失敗。其他的止血方法為手術(shù)治療，如子宮動脈結(jié)扎、宮底壓迫縫合、子宮動脈栓塞等。但對于以上治療方法失敗者，要果斷切除子宮。但子宮切除往往是最后不得已而為之的事，因為切除子宮意味著患者失去生育能力[3-4]。

3.孕產(chǎn)婦的凝血改變

有研究表面，由于大量失血導(dǎo)致的組織灌注不足會增加血管內(nèi)皮細胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生。血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶結(jié)合形成凝血酶—血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物（thrombin-TM-C）。盡管纖維蛋白原在凝血酶存在下產(chǎn)生纖維血栓，但由于凝血酶如上所述用于thrombin-TM-C，因此纖維血栓的產(chǎn)生減少。另外，thrombin-TM-C促進蛋白C的活化，并且活化的蛋白C不可逆地抑制因子Va和VⅢa并誘導(dǎo)凝血病，同時抑制纖溶酶原激活物抑制劑—1并促進組織纖溶酶原激活物（tPA）的增加。因此，纖溶酶的產(chǎn)生增加并促進纖維蛋白原降解的纖維蛋白溶解系統(tǒng)的增強[5]。

另一方面，PPH時為維持血容量而予靜脈輸液，與此同時帶來的是稀釋降低血液中凝血因子的濃度，使凝血功能障礙并加劇由于血栓形成失敗引起的出血。

第三由于子宮本身是富含纖溶酶原復(fù)合物的器官，在受到手術(shù)、損傷時會導(dǎo)致纖溶亢進，從而會導(dǎo)致出血。

4.氨甲環(huán)酸及其在其他學(xué)科的應(yīng)用

氨甲環(huán)酸（TAX）是一種抗纖維蛋白溶解藥物，被認為是一種治療及預(yù)防產(chǎn)后出血最有希望的候選藥物。TAX為合成的氨基酸類抗纖溶藥，能競爭性抑制纖維蛋白的賴氨酸位點與纖溶酶結(jié)合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，產(chǎn)生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血[6]。

抗纖維蛋白溶解劑已廣泛用于不同的醫(yī)療方案中。在一項創(chuàng)傷性隨機臨床試驗中，損傷后3小時內(nèi)給予TXA導(dǎo)致死亡率下降[7]。在該研究中，TXA最初以1g靜脈注射（IV），然后1g給藥，IV超過8小時作為連續(xù)輸注。在創(chuàng)傷發(fā)生3小時后使用TXA并未改善患者的預(yù)后或生存率。重要的是，沒有證據(jù)表明在創(chuàng)傷環(huán)境中使用TXA會增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險。基于這項研究，許多創(chuàng)傷中心已將TXA作為其急救方案的一部分。

氨甲環(huán)酸（和其他抗纖維蛋白溶解劑）在心血管手術(shù)中起關(guān)鍵作用。在接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者中，麻醉誘導(dǎo)后使用TXA可顯著減少術(shù)后出血以及再次手術(shù)和血液的需要，在心臟手術(shù)中使用TXA與血栓栓塞并發(fā)癥的增加無關(guān)?？估w維蛋白溶解劑在心臟手術(shù)中的使用目前是標準治療方法。

在整形外科手術(shù)中，圍手術(shù)期使用TXA可顯著降低手術(shù)出血和血液轉(zhuǎn)運要求[8]。在神經(jīng)外科，耳鼻咽喉科和肝移植等手術(shù)領(lǐng)域也有類似的發(fā)現(xiàn)[9]。

而2016年我院解京明等發(fā)表了一篇關(guān)于大劑量氨甲環(huán)酸用于脊柱矯形手術(shù)的安全性和有效性的研究[10]，研究中其TXA組患者在切皮前20min靜脈輸入100mkg劑量的TXA，隨后給予維持量10mg/kg·h的TXA直到切口關(guān)閉；對照組給予等量的生理鹽水替代。最終得出結(jié)論：大劑量TXA可有效減少脊柱矯形手術(shù)的術(shù)中失血與輸血。并在對比了TXA組及對照組圍手術(shù)期肝、腎功能指標，以及TXA組中未出現(xiàn)上／下肢靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、癲癇及急性腎功能衰，大劑量TXA在脊柱矯形手術(shù)中的使用是安全的。

5.氨甲環(huán)酸用于產(chǎn)后出血的現(xiàn)狀

5.1 氨甲環(huán)酸用于治療PPH

基于孕產(chǎn)婦的特殊凝血狀態(tài)，氨甲環(huán)酸在PPH早期治療甚至是預(yù)防性的避免產(chǎn)后出血是目前研究的熱點。故在2017年4月Lanc等發(fā)表了一項世界孕產(chǎn)婦抗纖維蛋白溶解臨床試驗（WOMAN Trial Collaborator）[11]。該實驗是一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，其中臨床診斷為產(chǎn)后出血的婦女（無論分娩方式如何）在給予常規(guī)治療的同時，被隨機分配到靜脈注射氨甲環(huán)酸或安慰劑的方案中。參與這項研究的包括21個高收入，中等收入和低收入國家的近200家醫(yī)院，共有2萬多名婦女。該項研究得出如下結(jié)論，早期使用（尤其是分娩后3小時內(nèi)）靜脈注射氨甲環(huán)酸可減少因臨床診斷為產(chǎn)后出血的婦女由于出血而導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡，確定PPH患者出血死亡率顯著下降19%，并且早期治療似乎可以優(yōu)化益處。試驗中的不良事件(包括血栓栓塞事件)的發(fā)生、子宮切除術(shù)及所有其他死亡原因氨甲環(huán)酸組和安慰劑組相似，無明顯差異。但該研究也有一定的局限性，如對于子宮切除病例，手術(shù)時間的不同可能弱化TAX與手術(shù)的相關(guān)性；TAX與全因死亡率的關(guān)系尚不明確。

近年也有兩項薈萃分析，其中包括總共34項隨機試驗，得出結(jié)論，分娩時給予TXA導(dǎo)致失血減少，輸血需求減少[12-13]。

為了更新之前的世衛(wèi)組織(WHO)建議，2017年8月召開了一個指南制定小組（GDG），以審查和審議利益攸關(guān)方的最新分析，價值觀和偏好，資源要求，成本效益，可接受性，關(guān)于用氨甲環(huán)酸治療產(chǎn)后出血的可行性和公平性。世衛(wèi)組織現(xiàn)已公布關(guān)于使用氨甲環(huán)酸治療產(chǎn)后出血的最新建議[14]，該建議取代2012年的建議。

其建議的主要內(nèi)容為早期使用靜脈注射氨甲環(huán)酸（出生后3小時內(nèi)），以及在陰道分娩或剖腹產(chǎn)后臨床診斷為產(chǎn)后出血的婦女的標準治療。根據(jù)抗纖維蛋白溶解臨床試驗中使用的給藥方案，GDG支持以1mL/min（濃度為100mg/ml）靜脈注射固定劑量1g（10～20分鐘內(nèi)給完）的氨甲環(huán)酸治療，如果在30分鐘后繼續(xù)出血，或者如果在完成第一劑量后24小時內(nèi)再次出血，則再靜脈注射1g氨甲環(huán)酸。并且無論出血是否是由生殖道創(chuàng)傷或其他原因引起的，包括子宮收縮，都應(yīng)該在產(chǎn)后出血的所有病例中給予氨甲環(huán)酸。

GDG小組考慮了氨甲環(huán)酸的益處和潛在危害，并強調(diào)3小時閾值（出生后），之后不應(yīng)給予。這個建議是基于個體參與者對給藥時間影響的數(shù)據(jù)薈萃分析[15]，表明治療延遲似乎降低了益處，每延遲15分鐘降低10%，3小時后無益處。產(chǎn)后出血3小時以上PPH婦女給予氨甲環(huán)酸可疑有潛在危害。故在診斷PPH后，盡快給予產(chǎn)后出血的治療。但對于具有明確的抗纖維蛋白溶解治療禁忌癥的患者（例如，懷孕期間已知的血栓栓塞事件），應(yīng)避免使用氨甲環(huán)酸治療。

根據(jù)WHO指南，給予氨甲環(huán)酸應(yīng)視為產(chǎn)后出血的標準治療方案的一部分[14]。該方案包括更換液體，用子宮收縮劑治療，監(jiān)測生命體征和非手術(shù)（例如，雙手壓縮，子宮內(nèi)球囊填塞，非氣動抗沖擊服，外部主動脈壓迫）和外科手術(shù)（例如，支具縫合，動脈結(jié)扎或子宮切除術(shù)）[16]。

5.2 氨甲環(huán)酸用于預(yù)防產(chǎn)后出血

相對于應(yīng)用TAX治療產(chǎn)后出血，也有部分研究重點在于預(yù)防PPH，但很多研究質(zhì)量有限。主要受限于樣本量小，缺乏適當?shù)碾S機化，缺乏雙盲，以及主觀終點的使用（例如，聯(lián)合與血液制品的輸注，綜合估計失血）[1]。

最近一篇發(fā)表在《新英格蘭雜志》的一項法國多中心的研究似乎彌補了這一缺失[17]。這是由法國15個醫(yī)院接診的4079名經(jīng)陰道分娩的女性，以1：1的比例被隨機分配到氨甲環(huán)酸組和安慰劑組（給予等量的生理鹽水），TAX組在分娩后2分鐘內(nèi)緩慢給予氨甲環(huán)酸1g（持續(xù)30至60秒）。最終得出的結(jié)論是在接受預(yù)防性氨甲環(huán)酸治療的經(jīng)陰道分娩婦女中，使用TAX并沒有導(dǎo)致至少500毫升的產(chǎn)后出血率明顯低于安慰劑組。

并且該研究也對其不良事件進行了分析，在氨甲環(huán)酸組中嘔吐或惡心的頻率高于安慰劑組，但沒有被列為嚴重病例事件。在對所有參與者進行3個月的電話隨訪（95%的可以接受），發(fā)現(xiàn)這幾個月血栓栓塞事件的發(fā)生率在氨甲環(huán)酸組和安慰劑組之間沒有顯著差異。

法國的這項研究似乎與過去的一些小樣本、單中心的剖宮產(chǎn)預(yù)防PPH的結(jié)果是相反的，所以我們可能還需要多中心、高質(zhì)量的研究來明確氨甲環(huán)酸在對剖宮產(chǎn)預(yù)防性PPH是否有用。

6.氨甲環(huán)酸的安全性

雖然目前研究氨甲環(huán)酸的研究很多，并且這些研究所得出的結(jié)論是氨甲環(huán)酸安全性高，其中有少部分研究亦遠遠超過了說明書的使用范圍，但亦需注意其作用機制是抑制纖維蛋白溶解。因此TAX可能會增加靜脈和動脈血栓形成事件的風(fēng)險。故目前的研究基本都是排外了既往有血栓形成史的患者，或者在患者體內(nèi)預(yù)防血栓形成的情況。

在一項大型臨床試驗中，劑量為50～100mg/kg的TXA（顯著高于1g的常規(guī)預(yù)防劑量）增加了術(shù)后癲癇發(fā)作的風(fēng)險（可能是由于TXA的g-氨基丁酸拮抗劑活性）[18]。

其他已知的不良反應(yīng)除了法國多中心研究中提到的胃腸道反應(yīng)，還包括了神經(jīng)系統(tǒng)疾病：頭暈，血壓降低；免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏性皮炎；眼睛疾?。阂暳κ軗p，視力模糊或色覺障礙（色差）；這些不良反應(yīng)應(yīng)予以重視。

此外TXA還可以通過胎盤，在給母親靜脈注射10mg / kg后，測試其胎兒血清濃度僅上升至最高31μg/mL。同樣，TXA也會在哺乳期間以血清濃度1/100的濃度混入母乳中[19]。盡管如此，TXA已經(jīng)普遍用于新生兒和出生后立即進行心臟外科手術(shù)的新生兒，其使用劑量為大劑量（靜脈注射100mg/kg，然后在整個手術(shù)過程中給予10mg/kg·h），但尚未報告與新生兒大劑量使用TXA相關(guān)的血栓形成或癲癇發(fā)作的風(fēng)險增加[20-21]。

7.結(jié)論

目前對于氨甲環(huán)酸在治療PPH的已有大量的研究，并且基于這些研究WHO也給出治療建議。但對于嚴重的PPH，是否可以予大劑量的TAX進行治療尚需驗證。對于大劑量TAX的使用，也需要進一步探討其不良反應(yīng)。