常見脂肪因子與銀屑病相關(guān)病理機(jī)制

茹意，蒯仂，許遜哲，鄭淇，趙淮波，羅楹，劉柳，李欣，李斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚病研究所，上海200437）

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（Keratinocytes，KC）過度增殖，炎癥細(xì)胞浸潤，真皮乳頭層內(nèi)微血管增生擴(kuò)張，與多種因素（如遺傳、免疫、感染、飲食、生活習(xí)慣、藥物等）相關(guān)。研究表明，銀屑病與肥胖、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化[1]、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生具有相關(guān)性。目前，脂肪組織已被定義為功能活躍的分泌和免疫器官，其通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝，廣泛參與炎癥與免疫反應(yīng)[2]。本文從免疫學(xué)研究進(jìn)展著手，就常見脂肪因子與銀屑病的相互關(guān)系作一綜述如下。

1 脂聯(lián)素（Adiponectin）

脂聯(lián)素是脂肪組織中表達(dá)最豐富的激素，主要由白色脂肪組織分泌，具有增加胰島素敏感性、促進(jìn)糖脂代謝、保護(hù)血管、抗炎等重要作用。脂聯(lián)素蛋白由apM1基因編碼，該基因位于糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病的易感遺傳位點(diǎn)區(qū)域[3]，大量研究已發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病、冠心病患者的血清脂聯(lián)素水平明顯降低。臨床研究證實(shí)，銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平較正常對照組明顯降低，接受常規(guī)治療后的血清脂素?cái)?shù)水平回升[4]，并伴隨臨床癥狀改善呈增加趨勢。

脂聯(lián)素能夠抑制γδ-T細(xì)胞[5]中IL-17的產(chǎn)生，從而改善咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮炎。體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制THP-1細(xì)胞釋放 TNF-α、IL-6、IL-12p40，通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放IL-6，從而負(fù)向調(diào)控銀屑病進(jìn)程[6]。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié) AMPK、Akt、NF-κB 等信號通路[7]抑制單核細(xì)胞衍生微粒（mono-MPs）介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞激活，從而抑制炎癥的發(fā)生。綜上可認(rèn)為，脂聯(lián)素在銀屑病的發(fā)病過程是有益的。

2 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因編碼、白色脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，具有抑制食欲、加快代謝的功能。瘦素與體內(nèi)脂肪含量有直接關(guān)系，女性高于男性，具有明顯的性別差異。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中，瘦素缺乏組的小鼠皮膚炎癥較正常組加重[8]。而在臨床重度銀屑病患者中，瘦素和瘦素受體的表達(dá)顯著高于正常組[9]。

瘦素受體（OB-R）具有多個(gè)不同亞型，其中長鏈?zhǔn)荏wOB-Rb能夠激活JAK/STAT信號通路，是介導(dǎo)瘦素生物學(xué)功能的主要受體。研究表明，瘦素能夠通過與其受體（OB-R）的結(jié)合，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能及細(xì)胞因子的分泌，從而觸發(fā)炎癥反應(yīng)。相反，在炎癥環(huán)境下，IL-1、TNF-α、IPS的增加也可以增加瘦素的表達(dá)[10]。由此可見，瘦素與炎癥有雙向的調(diào)節(jié)作用。此外，瘦素還可以通過激活p38MARK信號通路的活化，刺激其下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的調(diào)控，促進(jìn)或加重炎癥的發(fā)展。在樹突狀細(xì)胞（DC）細(xì)胞中，瘦素可以通過激活STAT3信號通路，上調(diào)IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α，同時(shí)下調(diào)IL-10產(chǎn)生，驅(qū)使細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞（TH1）的方向分化[11]。綜上說明，瘦素能夠通過誘導(dǎo)分泌炎癥因子而觸發(fā)炎癥環(huán)境，同時(shí)使細(xì)胞適應(yīng)免疫微環(huán)境。銀屑病患者體內(nèi)瘦素及其受體的高表達(dá)，可能會通過促進(jìn)炎癥發(fā)生而加重病情。

3 內(nèi)脂素（Visfatin）

內(nèi)臟脂肪素簡稱內(nèi)脂素，是一種存在于內(nèi)臟脂肪和白細(xì)胞中特異性高表達(dá)的脂肪因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。內(nèi)脂素在被巨噬細(xì)胞浸潤的脂肪組織中高度表達(dá)，常伴隨有炎癥的發(fā)生，并具有抗中性粒細(xì)胞凋亡的作用。血清中內(nèi)脂素的水平，與IL-6及CRP水平呈正相關(guān)[12]。大量臨床證據(jù)顯示，內(nèi)脂素在銀屑病中的表達(dá)增加[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素有類胰島素樣降血糖作用，在Ⅱ型糖尿病患者的血漿中內(nèi)脂素水平明顯升高。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可以通過觸發(fā)MARK和PI3KAkt信號通路的表達(dá)，誘導(dǎo)VEGF、MMP2和MMP9生成，激活NF-κB的信號通路，促進(jìn)炎癥發(fā)生[14]。內(nèi)脂素能夠通過上調(diào)p38的表達(dá)和下調(diào)P-p38的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)[15]。值得注意的是，慢性斑塊狀銀屑病患者血清內(nèi)脂素水平上升，但經(jīng)治療后其水平未見下降反而升高[16]，其機(jī)制可能與內(nèi)脂素還受糖皮質(zhì)激素、TNF-α、IL-6的調(diào)控，同時(shí)具有促炎和抗炎的作用相關(guān)。

4 抵抗素（Resisitin）

抵抗素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，主要存在于白色脂肪中，也在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中有所表達(dá)。抵抗素在炎癥反應(yīng)的過程中起作用，可以通過NF-κB信號通路增加炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的分泌，加劇炎癥反應(yīng)[17]。研究顯示，在中重度銀屑病患者中，抵抗素水平伴隨炎癥嚴(yán)重程度的加重而增加[18]，而經(jīng)治療后血清抵抗素水平顯著降低[19]。在一些炎癥相關(guān)性疾病中，抵抗素的表達(dá)增高，并與 TNF-α、IL-2、IL-6、IPS、CRP 等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)關(guān)系[20]。此外，抵抗素還能趨化單核巨噬細(xì)胞向炎癥組織遷移。由此可見，血清抵抗素水平可幫助預(yù)測銀屑病患者并發(fā)癥的情況，未來可能作為診斷銀屑病的一個(gè)新標(biāo)志[21]。

5 趨化素（Chemerin）

趨化素是一種主要由白色脂肪分泌的蛋白，能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞向炎性部位趨化，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。趨化素與炎癥、代謝綜合征、心血管疾病[22]等的發(fā)生發(fā)展都具有相關(guān)性。臨床銀屑病患者血清趨化素水平會隨著炎癥加重程度顯著升高[23]。

趨化素有3個(gè)受體，即ChemR23、CCRL2和GPR1。受體ChemR23與趨化素結(jié)合后，能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，通過G蛋白-Ac途徑介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)生物效應(yīng)，參與代謝及炎癥反應(yīng)。CCLR2能在細(xì)胞表面富集趨化素，在中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)[24]。GPR1與趨化素結(jié)合可能影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)[25]，但其信號途徑的機(jī)制尚不明確。研究顯示，趨化素能夠介導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞（APC，樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的遷移，參與組織免疫和炎癥應(yīng)答，在銀屑病的發(fā)病過程中具有促炎的作用。

6 網(wǎng)膜素（Omentin）

網(wǎng)膜素是一種在內(nèi)臟脂肪中特異性表達(dá)的細(xì)胞因子，有網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2兩種基因型。研究證實(shí)，網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥和改善胰島素抵抗的生物功能[26]。網(wǎng)膜素可以通過抑制NF-κB和p38/JNK信號通路，阻斷由內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的單核細(xì)胞黏附[27]。在銀屑病的過程中，血漿網(wǎng)膜素的水平下降[28]，可能提示網(wǎng)膜素是一種在自身免疫疾病中發(fā)揮作用的候選因子。此外，考慮到網(wǎng)膜素-1水平降低與冠心病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[29]，可能增加銀屑病患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

7 結(jié)語

銀屑病是一種與代謝相關(guān)的疾病，代謝性疾病的特點(diǎn)是肥胖、血脂異常、血糖和血壓升高等，屬于心血管疾病和腦中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素。綜上筆者發(fā)現(xiàn)，瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素、趨化素、網(wǎng)膜素等脂肪因子一般被認(rèn)為與心血管疾病、糖尿病、血脂異常等代謝性疾病相關(guān)，并且與銀屑病之間存在一定關(guān)聯(lián)。筆者通過文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)見刊的文章中對銀屑病合并代謝性疾病的相關(guān)性分析較少，僅局限于對銀屑病伴代謝紊亂的指標(biāo)檢測調(diào)查。然而越來越多的臨床證據(jù)顯示，銀屑病患者罹患心血管、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人[30]，這也提示在銀屑病患者中篩查代謝性疾病的重要性及必要性。

因此，銀屑病不該被認(rèn)為是一種單純的皮膚病，需要用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度去判斷它的系統(tǒng)并發(fā)癥。深入研究相關(guān)脂肪細(xì)胞的作用和機(jī)制，可能為銀屑病未來的臨床診療提供一些新的思路。