白細(xì)胞介素-33在炎癥性皮膚病中的研究進(jìn)展

彭戈，韓秀萍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng)110004）

白細(xì)胞介素（IL）-33具有雙重作用，既可以在核內(nèi)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，也可以分泌出胞外與轉(zhuǎn)硫酶同系物 2（Homolog of sulfotransferase，ST2） 結(jié)合誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子基因表達(dá)，調(diào)節(jié)Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，參與炎癥形成。近年來(lái)研究表明IL-33在一些炎癥性皮膚病中作為炎癥調(diào)控因子起重要作用，對(duì)疾病的診斷、評(píng)估以及治療有一定的作用。

1 IL-33的生物學(xué)特性

1.1 IL-33及其受體的結(jié)構(gòu) 2005年Schmitz等[1]在人的cDNA文庫(kù)中鑒定出IL-33，并將之歸為IL-1家族的一員，其基因定位于9號(hào)染色體9p24.1。細(xì)胞內(nèi)首先合成相對(duì)分子質(zhì)量為30 000的IL-33前體，經(jīng)Caspase-1剪切后成為相對(duì)分子質(zhì)量為18 000的成熟分泌形態(tài)，在其羧基末端可形成與受體結(jié)合的IL-1類分子特有的結(jié)構(gòu)域。

IL-33的特異性受體ST2具有4種蛋白異構(gòu)體：一種是跨膜型 ST2配體（ST2 ligand，ST2L），主要表達(dá)在Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，IL-33可與之結(jié)合調(diào)控Th2細(xì)胞應(yīng)答，參與炎癥形成[2]。另一種是可溶性的IL-33受體分泌型 ST2（Soluble ST2，sST2），起捕獲 IL-33 并抑制其效應(yīng)的作用。其余兩種受體為ST2剪切變體和ST2L剪切變體，分別在不同組織上也有表達(dá)，但目前研究較少。

1.2 IL-33的分泌與信號(hào)傳導(dǎo) IL-33在皮膚、結(jié)腸、胃、肺等器官的屏障組織細(xì)胞中高表達(dá)，當(dāng)組織受刺激引起細(xì)胞損傷時(shí)，前體IL-331-270可分泌出胞外并經(jīng)酶切作用，產(chǎn)生3種成熟的活性形式（IL-3395-270、IL-3399-270 和 IL-33109-270）[3]。研究表明，抗原相關(guān)的分子模式分子及一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1和干擾素（IFN）-γ能刺激原代肺及皮膚成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌IL-33[1]。

IL-33的經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑是通過(guò)與由ST2L和IL-1受體輔助蛋白（Interleukin 1 receptor accessory protein，IL-1RAP）組成的異二聚體結(jié)合后，產(chǎn)生活化信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，募集下游的接頭蛋白髓樣分化因子88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88），并最終激活 NF-κB、MAPK 和 AP-1等，導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)IL-4、IL-5和IL-13等Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，參與Th2免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答。因此，目前多認(rèn)為IL-33/ST2信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)的免疫應(yīng)答是多種炎癥性疾病的潛在介質(zhì)[4]。

2 IL-33與炎癥性皮膚病

2.1 IL-33與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一種常見的反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為瘙癢、多形性皮損并有滲出傾向，目前認(rèn)為AD主要發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、皮膚屏障功能障礙、Th1/Th2失衡和感染因素等。Savinko等[5]則在絲聚合蛋白缺失小鼠中給予變應(yīng)原或金葡菌外毒素刺激后，誘導(dǎo)出AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其皮膚中IL-33和ST2明顯升高。而本課題組和其他學(xué)者的研究也表明IL-33在AD患者的血清和皮損中均明顯升高，且IL-33的表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度及Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)水平呈正相關(guān)，表明IL-33可與ST2結(jié)合介導(dǎo)Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)，促使免疫失衡導(dǎo)致AD發(fā)病[6-7]。近年的研究還表明IL-33可激活定植皮膚的固有淋巴細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子以及減少角質(zhì)形成細(xì)胞中β-防御素-2的表達(dá)，參與AD炎癥的形成[8-10]；而通過(guò)抑制IL-33則可以明顯改善AD的癥狀[6]，表明了IL-33在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可以作為AD治療的潛在靶點(diǎn)之一。

2.2 IL-33與銀屑病 銀屑?。≒soriasis）是一種常見的具有遺傳傾向的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，以鱗屑性紅斑或斑塊為典型表現(xiàn)。銀屑病的病因還不十分清楚，多年來(lái)認(rèn)為本病可能與遺傳、感染、代謝障礙及免疫因素等有關(guān)。Mitsui等[11]檢測(cè)了尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病和膿皰型銀屑病患者中血清IL-33的表達(dá)水平，比健康對(duì)照組明顯升高，而經(jīng)抗TNF-α治療后患者病情改善，IL-33血清水平也隨之下降，證明了IL-33的表達(dá)水平與銀屑病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。Patruno等[12]還發(fā)現(xiàn)伴皮膚疼痛銀屑病患者皮損中IL-33 mRNA的表達(dá)也顯著增高，表明IL-33可能還參與到銀屑病疼痛癥狀的調(diào)節(jié)過(guò)程中，可以考慮用作銀屑病疼痛評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)之一。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損中升高IL-33是由角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的，受TNF-α的調(diào)節(jié)，可作用于肥大細(xì)胞參與疾病的發(fā)生發(fā)展[13-14]。

2.3 IL-33與接觸性皮炎 接觸性皮炎（Contact dermatitis）是接觸某些外源性物質(zhì)后，主要在接觸皮膚部位發(fā)生的急性或慢性炎癥反應(yīng)性皮膚病。Imai等[15]發(fā)現(xiàn)用二硝基氟苯刺激IL-33敲除小鼠，誘導(dǎo)的接觸性皮炎模型的皮炎癥狀較野生型小鼠組顯著減輕，提示IL-33在接觸性皮炎形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Dickel等[16]在變態(tài)性皮炎患者的皮損中發(fā)現(xiàn)較健康對(duì)照組明顯增高的IL-33 mRNA；Guarneri等[17]則在患者血清中用EILSA檢測(cè)到明顯增高的IL-33，并分析其升高水平與變應(yīng)原的種類無(wú)關(guān)，但與患者的瘙癢程度有關(guān)。Liu等[18]的研究表明IL-33的受體ST2在小到中等大小的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的神經(jīng)元（包括支配皮膚神經(jīng)的神經(jīng)元）中表達(dá)，IL-33可通過(guò)與神經(jīng)元表面受體ST2結(jié)合，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流進(jìn)入DRG神經(jīng)元，參與瘙癢感覺的形成。這些研究表明IL-33與接觸性皮炎的炎癥形成和瘙癢形成過(guò)程密切相關(guān)。

2.4 IL-33與過(guò)敏性紫癜 過(guò)敏性紫癜，又稱亨諾克-舒恩萊茵紫癜（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSP），是侵犯皮膚或其他器官的毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后靜脈的一種過(guò)敏性小血管炎。Chen等[19]在33例HSP患者的急性活動(dòng)期的血清中檢測(cè)到明顯升高的IL-33。Wang等[20]則同時(shí)檢測(cè)了HSP患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-33和sST2 mRNA的表達(dá)，也得到了IL-33 mRNA明顯增高的結(jié)果，但sST2/IL-33比值較對(duì)照組卻顯著降低。另外，肖艷美等[21]還比較了過(guò)敏性紫癜腎炎（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSPN）和HSP的兒童患者，發(fā)現(xiàn)HSPN組患兒急性期和恢復(fù)期血清IL-33水平均顯著高于HSP組同期，且2組恢復(fù)期血清IL-33水平均顯著低于急性期。目前也主要認(rèn)為IL-33在HSP患者急性期活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，可能通過(guò)與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體-IgA、抗心磷脂抗體-IgA相互作用導(dǎo)致血管免疫病理?yè)p傷，參與HSP的發(fā)病[19-20，22]，但I(xiàn)L-33在此過(guò)程的具體作用機(jī)制仍需深入研究。

2.5 IL-33與白塞病 白塞?。˙ehcet’s Disease，BD）是一種慢性炎性系統(tǒng)性血管炎。BD的確切病因未明，多傾向于與病毒和細(xì)菌感染、自身免疫和遺傳等因素有關(guān)。IL-33在BD中作用仍存在爭(zhēng)議。研究者們檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)BD患者血清IL-33和皮膚IL-33mRNA的水平均顯著升高，且與BD的疾病活動(dòng)度相關(guān)，認(rèn)為IL-33能促進(jìn)BD的炎癥發(fā)生[23]。Hamzaoui等[24]還針對(duì)22例神經(jīng)白塞病的患者進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中的IL-33蛋白和mRNA水平的表達(dá)也是顯著升高的，且與趨化因子MCP-1和IP-1的表達(dá)呈正相關(guān)。但Koca等[25]在117例BD患者中也檢測(cè)了IL-33的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)血清中IL-33的表達(dá)水平與正常對(duì)照相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而急性活動(dòng)期BD患者中的IL-33表達(dá)較非活動(dòng)期患者和健康對(duì)照組均明顯下降；另外，還對(duì)BD患者中IL-33的4種單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs7044343，rs1157505，rs11792633和rs1929992）進(jìn)行了檢測(cè)，通過(guò)與健康對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)其中rs7044343和rs11792633與疾病病情緩解有關(guān)，其他位點(diǎn)無(wú)顯著性差異，從而認(rèn)為IL-33在BD發(fā)病中起保護(hù)性作用。因此，目前關(guān)于IL-33在BD發(fā)病中的發(fā)揮的作用及其具體作用機(jī)制仍需要更進(jìn)一步的研究。

2.6 IL-33與其他炎癥性皮膚病 皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞在不同刺激下可分泌大量的IL-33[1]，其受體ST2主要表達(dá)在Th2細(xì)胞，肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞上，提示IL-33/ST2信號(hào)通路可能在其他免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病中也發(fā)揮重要作用。如慢性蕁麻疹患者皮損和血清中的IL-33水平較正常對(duì)照組顯著升高，且血清中的IL-33下降可以作為經(jīng)枸地氯雷他定治療后病情改善的指標(biāo)之一[26-27]；IL-33基因rs1929992單核苷酸多態(tài)性還是中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感性的生物標(biāo)記之一[28]；另外，大皰性類天皰瘡患者的血清和皰液中sST2濃度較正常對(duì)照組也顯著增高，且與病變皮膚的面積相關(guān)，提示sST2可以作為疾病嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)志之一[29]?？梢?，IL-33參與到多種炎癥性皮膚病的炎癥形成過(guò)程中，而這種對(duì)皮膚造成損害的急性期炎癥性應(yīng)答反應(yīng)依賴于肥大細(xì)胞的參與，因?yàn)镮L-33介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在肥大細(xì)胞缺失小鼠中會(huì)延遲出現(xiàn)[30]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-33可作為致炎細(xì)胞因子可與ST2結(jié)合介導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答反應(yīng)，參與多種疾病的生理和病理過(guò)程，在AD、銀屑病、接觸性皮炎、HSP、BS、蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和大皰性類天皰瘡等多種炎癥性皮膚病中發(fā)揮重要的作用。然而，IL-33及其信號(hào)通路在這些疾病中的作用機(jī)制尚未清楚。因此，對(duì)IL-33及其信號(hào)通路的深入研究將對(duì)此類皮膚病的臨床診斷和治療提供新的指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。