高鈣血癥型卵巢小細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

明 昊，代小微，包毅剛，馬 帥，鄭連文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長春130041)

原發(fā)性卵巢小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the ovary，SCCO) 是一種原發(fā)于卵巢的婦科腫瘤，其惡性度極高，預(yù)后極差[1,2]。根據(jù)WHO 乳腺和女性生殖道腫瘤2003年版，卵巢小細(xì)胞癌被劃分入卵巢雜類腫瘤。其分兩型，一種常伴有血鈣、血磷水平升高，被稱為卵巢小細(xì)胞癌高鈣血癥型(SCCOHT)；另一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，被稱為卵巢小細(xì)胞癌肺型 (SCCOPT)。原發(fā)性 SCCO極為少見，其相關(guān)研究報(bào)道大多為個(gè)案報(bào)道。本文著眼于SCCOHT的組織學(xué)發(fā)生、診斷及治療方式做一綜述。

1 組織學(xué)來源

SCCOHT組織學(xué)起源一直沒有統(tǒng)一論調(diào)，其與常見的卵巢上皮細(xì)胞、性索間質(zhì)細(xì)胞、生殖細(xì)胞起源的腫瘤均有較大差異。Young等人針對150名SCCOHT的患者進(jìn)行相關(guān)研究報(bào)道，稱手術(shù)標(biāo)本的免疫組化結(jié)果證實(shí)了腫瘤的上皮性質(zhì)[3]。但也有學(xué)者認(rèn)為年輕患者腫瘤起源于生殖細(xì)胞可能性更大。Ulbright等人認(rèn)為其組織學(xué)與睪丸腫瘤相似，但其中還可見精原細(xì)胞腫瘤、畸胎瘤樣組織[4]。外國有學(xué)者針對SCCOHT的動(dòng)物模型做了比較基因組雜交實(shí)驗(yàn)，結(jié)果沒有顯示出其與生殖細(xì)胞腫瘤或上皮性腫瘤的相關(guān)性。多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為，盡管SCCO具有一定的上皮性腫瘤的特性，但其組織來源仍不明了[5]。

2 診斷

SCCOHT診斷金標(biāo)準(zhǔn)為病理診斷及免疫組化。但因患者發(fā)病年齡較小，入院后往往會(huì)被當(dāng)成良性腫瘤對待，會(huì)造成術(shù)前準(zhǔn)備不充分，手術(shù)方式制定不精確，未進(jìn)行充分的術(shù)前溝通等諸多問題，進(jìn)而對病人的術(shù)后護(hù)理，康復(fù)等造成不必要的麻煩，還易引起患者對醫(yī)生的不信任，甚至醫(yī)療糾紛?？梢姵醪皆\斷對治療手段有重大的指導(dǎo)意義。隨著研究的深入，該病種的分子學(xué)、基因?qū)W、遺傳學(xué)已取得較大進(jìn)展，這為臨床醫(yī)生提供了有力的診斷依據(jù)。

2.1臨床特征

SCCOHT患者發(fā)病年齡為9-44歲，平均年齡為22歲[6]。腫瘤體積較大，平均直徑為15 cm，因此病人可出現(xiàn)腹脹、腹痛及壓迫癥狀。因腫瘤具有旁分泌特征，病人血鈣可升高，甚至表現(xiàn)出高鈣血癥的癥狀，如：疲勞，嗜睡，煩渴，多尿。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，患者血鈣濃度大多數(shù)位于2.43-4.80 mmol/L,平均為3.68 mmol/L。且大多數(shù)血鈣于術(shù)后可降至正常范圍[7-10]。有文獻(xiàn)報(bào)道只有10%的病人可表現(xiàn)出高鈣血癥綜合征[3]。

2.2病理學(xué)診斷

診斷SCCOHT的金標(biāo)準(zhǔn)為病理及免疫組化。SCCOHT多為單發(fā)實(shí)性腫瘤，分葉或結(jié)節(jié)狀，直徑多為 11-20 cm，呈灰白、灰黃色，常伴有囊性變，可見濾泡、 黏液性物質(zhì)及出血灶，質(zhì)地軟或脆。鏡下腫瘤主要由相對一致的小細(xì)胞組成，成片、島狀、條索狀或梁狀排列。細(xì)胞多為圓形或卵圓形，胞質(zhì)少，核小、染色深，核分裂活躍。80% 腫瘤可出現(xiàn)典型的特征:瘤細(xì)胞呈濾泡樣腔隙，大小不等、 形狀不規(guī)則，腔內(nèi)含嗜酸性膠樣物質(zhì)。約50% 病例可出現(xiàn)胞質(zhì)豐富、嗜酸性的大細(xì)胞，核呈空泡樣，有明顯的核仁，當(dāng)腫瘤完全由大細(xì)胞組成時(shí)稱為大細(xì)胞變異型高鈣血癥型小細(xì)胞癌。少見的變異型包括梭形細(xì)胞型、多核細(xì)胞型、透明細(xì)胞型。10%-15% 病例中可見多少不等的良性黏液腺上皮、非典型黏液上皮或印戒樣細(xì)胞。腫瘤無明顯間質(zhì)，且可伴水腫、黏液變性或玻璃樣變[11]。免疫組化方面該腫瘤可表達(dá)EMA、角蛋白、Vimentin，NSE、CD10、WT1及p53[12]。

2.3其他

外國學(xué)者指出，血清CA-125對該疾病診斷有參考價(jià)值，75%的SCCOHT患者血清CA-125升高[13]。但CA-125表達(dá)無特異性，故大多數(shù)學(xué)者更傾向于將CA-125作為檢測腫瘤復(fù)發(fā)的一種手段。Stephens等人在針對SCCOHT的分子學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)其具有上調(diào)及下調(diào)的分子靶點(diǎn)。近年來，關(guān)于SMARCA4蛋白在該腫瘤中的作用成為研究熱點(diǎn)。Karanian-Philippe等人發(fā)現(xiàn)SCCOHT患者存在明顯的SMARCA4基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致SMARCA4蛋白缺失，這可以成為診斷SCCOHT的一種手段[14]。在Ramos等人的相關(guān)研究中，82%存在SMARCA4蛋白缺失，在其中1例不存在SMARCA4基因突變的樣本中發(fā)現(xiàn)了SMARCB1表達(dá)缺失[15]。Andrew等人也得出類似結(jié)論，認(rèn)為SMARCA4基因突變導(dǎo)致的BRG1蛋白表達(dá)缺失可能是SCCOHT的病因之一，并指出這種基因突變可能帶有家族遺傳性且可導(dǎo)致其他惡性腫瘤[16]。William等人對至少有2位SCCOHT患者的3個(gè)家族進(jìn)行分子學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)他們都存在SMARCA4基因缺失，進(jìn)而造成BRG1蛋白表達(dá)缺失，因此認(rèn)為該腫瘤很可能帶有家族遺傳性[17]。因此基因?qū)W檢測及患者的家族史對臨床醫(yī)生預(yù)估病人病情，初步診斷及制定治療計(jì)劃有重要意義，并且可以對患者家族其他女性成員提供重要幫助。但因其價(jià)格較高，時(shí)間較長，如今尚處于研究階段。

3 治療

Young等人對150名SCCOHT患者做出相關(guān)報(bào)道，其中50%的患者為FIGOⅠ期，5%為FIGOⅡ期，43%的患者為FIGOⅢ期，1%的患者為Ⅳ期。治療方法為手術(shù)聯(lián)合輔助化療，4名患者加用放療。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，14名FIGOⅠ期的患者可無瘤生存1-13年，平均5.7年，一名FIGOⅡb期患者加用放療后無瘤生存7年，其余患者治療效果均較差[3]。Harrison等人對17名SCCOHT的患者進(jìn)行研究，治療方式為手術(shù)聯(lián)合輔助化療，另有7名患者加用放療。隨訪結(jié)果顯示FIGOⅠ期患者術(shù)后存活時(shí)間的中位數(shù)為40個(gè)月，而FIGOⅢ期患者術(shù)后僅存活6個(gè)月[18]。國外一例個(gè)案報(bào)道了FIGOⅠC期的SCCOHT患者，僅切除了子宮及雙側(cè)附件，未予輔助治療，腫瘤于術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)[12]。我國報(bào)道過1例FIGOⅢc期SCCOHT的病例。該患者術(shù)前尿素氮及血鈣升高，故先行降尿素氮及血鈣治療，待其值正常后實(shí)施手術(shù)。1期手術(shù)僅切除患側(cè)卵巢，術(shù)后給予1療程的化療，后進(jìn)行二期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，二期術(shù)后繼續(xù)給予化療，共6個(gè)療程。隨訪周期為1年，此期內(nèi)患者無瘤生存[19]。

化療方案的選擇一直沒有統(tǒng)一論調(diào)。國外多位學(xué)者報(bào)道過卡鉑+紫杉醇的化療方案。Woopen等人曾對SCCOHT患者使用該方案治療，6個(gè)周期后無復(fù)發(fā)[20]。Wynn等人使用此方案，同樣得到滿意的療效[9]。近年來，有很多學(xué)者選擇VPCBAE(長春花堿，順鉑，環(huán)磷酰胺，博來霉素，阿霉素，依托泊苷)方案治療該疾病。Wallbillich報(bào)道了3例病例，術(shù)后均使用該方案治療，其無瘤生存時(shí)間分別為33個(gè)月、16個(gè)月、1個(gè)月[21]。另有國外學(xué)者最近報(bào)道稱該方案治療效果滿意[22,23]。

結(jié)語

SCCOHT患者發(fā)病年齡較輕，平均年齡為22歲，且預(yù)后極差，75%的患者在1-2年內(nèi)死亡[24]。且其不具有特異性臨床特征，往往因壓迫癥狀就診，故發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤體積已較大，分期較晚。年輕女性多有生育要求，故手術(shù)范圍的選擇及術(shù)后輔助治療的方式與其他婦科惡性腫瘤有較大區(qū)別。近年來針對SCCOHT的研究雖然不斷增加，但總體數(shù)量較少，報(bào)道也大多以個(gè)案報(bào)道為主。如今生活水平上升，人們對身體健康愈發(fā)重視，隨著定期體檢的人群日益增多，疾病也會(huì)越來越多被發(fā)現(xiàn)。如何準(zhǔn)確的診斷、治療SCCOHT值得國內(nèi)外學(xué)者不斷研究。

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