利多卡因靜脈輸注治療神經(jīng)病理性疼痛研究進(jìn)展

馬露琳，曹 嵩，李 瑛

(1.遵義醫(yī)學(xué)院 研究生院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 疼痛科，貴州 遵義 563099;3.遵義醫(yī)學(xué)院 貴州省麻醉與器官保護(hù)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛是現(xiàn)代社會(huì)的公共健康問(wèn)題，全世界人口中大約有30%患有慢性疼痛，且慢性疼痛患者容易伴隨睡眠障礙、焦慮抑郁等共病[1]。神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制目前尚不明確[2-3]，使得慢性疼痛的治療不盡人意。同時(shí)，對(duì)于頑固的慢性疼痛如神經(jīng)病理性疼痛，目前的藥物治療主要為阿片類(lèi)、抗癲癇藥物及抗抑郁藥等的聯(lián)合用藥，這些藥物有呼吸抑制、惡心嘔吐、成癮等并發(fā)癥，故臨床神經(jīng)病理性疼痛的治療亟需高效且副作用小的藥物。

利多卡因作為經(jīng)典的酰胺類(lèi)局麻藥，已廣泛應(yīng)用于臨床。利多卡因主要被局部注射用作局部麻醉劑，其次為靜脈給予作為抗心律失常藥?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注利多卡因?qū)Χ喾N慢性疼痛，包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)、三叉神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛均有明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]，同時(shí)還能減少阿片類(lèi)藥物的用量及其不良反應(yīng)[5-6]。靜脈緩慢輸注2～5 mg/kg利多卡因無(wú)明顯副作用，少數(shù)患者可出現(xiàn)嗜睡，頭暈等反應(yīng)，這些反應(yīng)通常程度輕微且持續(xù)時(shí)間短暫[5,7]。Iacob等的研究表明慢性疼痛(主要為神經(jīng)病理性疼痛)患者靜脈輸注利多卡因一個(gè)療程后， 41%的疼痛有較長(zhǎng)時(shí)間的緩解，94%的患者進(jìn)行了第二療程治療，其中60%的患者疼痛得到緩解[7]。這些結(jié)果提示利多卡因靜脈輸注有望在未來(lái)神經(jīng)病理性疼痛的治療中占有一席之地。

1 神經(jīng)病理性疼痛的可能機(jī)制

疼痛信號(hào)傳遞系統(tǒng)興奮和抑制之間的失衡、離子通道的變化以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛信號(hào)的調(diào)制變化都可能是神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制[3]，主要包括中樞機(jī)制和外周機(jī)制[2-3]。

1.1 外周機(jī)制 神經(jīng)病理性疼痛的外周機(jī)制可能包括外周敏化、離子通道的異常表達(dá)、表型轉(zhuǎn)換等。外周敏化是指炎癥或修復(fù)過(guò)程中所致機(jī)體外周過(guò)度興奮狀態(tài)；鈉離子通道等異常表達(dá)是損傷后神經(jīng)自發(fā)放電導(dǎo)致自發(fā)性疼痛的可能機(jī)制；表型轉(zhuǎn)換是指損傷后神經(jīng)功能的基因發(fā)生上調(diào)或下調(diào)，從而影響疼痛的轉(zhuǎn)導(dǎo)與傳遞。

1.2 中樞機(jī)制 神經(jīng)病理性疼痛的中樞機(jī)制主要包括中樞敏化、疼痛易化/抑制通路異常、結(jié)構(gòu)重塑及表觀(guān)遺傳學(xué)變化等。例如，Bliss等[8]認(rèn)為大腦前扣帶回突觸可塑性的變化可能參與了慢性疼痛及焦慮狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展。我們發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)慢性壓迫型神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角circular RNA表達(dá)量出現(xiàn)了明顯異常[9]。Ji等[10]報(bào)道了脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞異常激活引發(fā)的炎癥反應(yīng)是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的因素之一。

2 利多卡因靜脈輸注治療神經(jīng)病理性疼痛

利多卡因是經(jīng)典的局部麻醉劑，通過(guò)作用于神經(jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)所需的閾電位，抑制動(dòng)作電位去極化上升的速度，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的不應(yīng)期，甚至使神經(jīng)細(xì)胞喪失興奮性和傳導(dǎo)性。研究表明靜脈給予利多卡因可以緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、糖尿病周?chē)窠?jīng)痛及放化療后周?chē)窠?jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛。Carroll等發(fā)現(xiàn)，“重度”神經(jīng)病理性疼痛患者對(duì)靜脈利多卡因治療的反應(yīng)性更好[11]。

2.1 利多卡因靜脈輸注治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)后遺留的一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，其疼痛機(jī)制復(fù)雜，可能同時(shí)有中樞和外周機(jī)制的參與[12]。我們前期發(fā)現(xiàn)PHN患者大腦結(jié)構(gòu)及功能均存在異常，可能是PHN患者焦慮抑郁等共病的生物學(xué)基礎(chǔ)[13-16]。早在1999年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)5%利多卡因貼片用于治療PHN。目前利多卡因貼片已是PHN治療的一線(xiàn)或二線(xiàn)用藥[12,17]。利用功能性磁共振(fMRI)技術(shù)，Geha等檢測(cè)到PHN患者使用利多卡因貼片后大腦中情感和感官識(shí)別區(qū)發(fā)生了變化[18]。Attal等的研究表明，靜脈給予利多卡因?qū)HN疼痛有很好的抑制作用，且利多卡因鎮(zhèn)痛效果在輸注后6h仍顯著，鎮(zhèn)痛時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其半衰期(120 min)[19]。此外，Daykin的研究表明靜脈使用利多卡因明顯減少了PHN患者皮膚機(jī)械痛及疼痛感受野面積[6]。Kim等[20]觀(guān)察了長(zhǎng)時(shí)間靜脈給予利多卡因(3 mg/kg，每周1次，連續(xù)4周)對(duì)疼痛的影響，發(fā)現(xiàn)利多卡因輸注(1h內(nèi)輸注3 mg/kg利多卡因)可在短期內(nèi)緩解PHN疼痛，且隨著重復(fù)輸注次數(shù)增加，疼痛緩解程度也增加。

2.2 利多卡因靜脈輸注治療三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛是三叉神經(jīng)分布區(qū)反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)病理性疼痛。目前治療三叉神經(jīng)痛的常用藥物為卡馬西平或奧卡西平，然而部分三叉神經(jīng)痛患者療效欠佳，同時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(如剝脫性皮炎等)。Stavropoulou等[21]納入20例三叉神經(jīng)痛患者，輸注5 mg/kg利多卡因后疼痛明顯緩解，鎮(zhèn)痛效果持續(xù)到輸注后24h。Sridharan等[22]發(fā)現(xiàn)單次靜脈輸注利多卡因可有效緩解三叉神經(jīng)痛，靜脈輸注利多卡因后患者的疼痛程度較治療前降低了52%，且可以明顯減少痛覺(jué)異常和痛覺(jué)過(guò)敏。Arai等觀(guān)察到三叉神經(jīng)痛的患者接受利多卡因和鎂治療后疼痛減輕，治療效果持續(xù)了近1年[23]。

2.3 利多卡因靜脈輸注治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS)是繼發(fā)于意外損傷、醫(yī)源性損傷或全身性疾病的頑固性神經(jīng)病理性疼痛。據(jù)報(bào)道，靜脈輸注利多卡因可有效緩解CRPS疼痛[4,24]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CRPS患者在接受靜脈利多卡因治療后，雖然疼痛閾值未受影響，但自發(fā)疼痛的程度降低[24-25]。一項(xiàng)納入49例CRPS患者的回顧性研究提示，靜脈利多卡因輸注5次后，熱痛、機(jī)械性觸摸痛程度明顯緩解，療效可持續(xù)3個(gè)月[4]。Kim等[20]也報(bào)道了輸注利多卡因(3 mg/kg，每周1次，連續(xù)4周)可有效緩解CRPS疼痛，且隨著重復(fù)輸注次數(shù)增加，疼痛緩解程度也增加。Robert等的研究顯示，參與實(shí)驗(yàn)的CRPS患者中，31%疼痛明顯緩解(緩解>50%)，76%疼痛緩解(緩解>25%)，24%訴疼痛無(wú)緩解(緩解<25%)。隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，疼痛明顯緩解；6個(gè)月后，疼痛僅略有改善[24]。

2.4 利多卡因靜脈輸注治療其他神經(jīng)病理性疼痛 文獻(xiàn)報(bào)道利多卡因輸注對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病[6]、腫瘤患者放療[26]及化療[27]后周?chē)窠?jīng)痛、癌痛[4-5]、纖維肌痛等[11]神經(jīng)病理性痛也有明顯效果。

3 靜脈輸注利多卡因治療神經(jīng)病理性疼痛的可能機(jī)制

3.1 利多卡因抑制鈉通道減少神經(jīng)異位放電 靜脈輸注利多卡因可通過(guò)阻斷外周和中樞電壓門(mén)控鈉通道產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[26]。在神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，受損的周?chē)窠?jīng)細(xì)胞膜上異常高表達(dá)鈉通道，而受損傷的周?chē)窠?jīng)能介導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)和鄰近的神經(jīng)元產(chǎn)生異位放電，利多卡因能通過(guò)抑制受損的周?chē)窠?jīng)的異常放電來(lái)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

3.2 利多卡因作用于脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng) 利多卡因靜脈輸注后可通過(guò)脊髓背角產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。利用在體膜片鉗技術(shù)，Biella等發(fā)現(xiàn)靜脈使用利多卡因可影響大鼠脊髓士的寧敏感的甘氨酸受體，抑制大鼠脊髓背角廣動(dòng)力(wide-dynamic-range，WDR)神經(jīng)元興奮[28]。靜脈給予利多卡因抑制了脊髓背角有害刺激引起的興奮性突觸后電流(excitatory postsynaptic currents,EPSCs)，但不影響抑制性突觸后電流。此外，靜脈內(nèi)利多卡因在脊髓背角膠質(zhì)(substantia gelatinosa，SG)神經(jīng)元中誘導(dǎo)外向電流。靜脈內(nèi)使用利多卡因后抑制了脊髓SG神經(jīng)元突觸前末端谷氨酸的釋放并且可超極化突觸后神經(jīng)元[29]。脊髓背角神經(jīng)元興奮性的降低是靜脈內(nèi)利多卡因鎮(zhèn)痛作用的可能機(jī)制。神經(jīng)損傷后脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)傳入神經(jīng)產(chǎn)生的異位脈沖放電被認(rèn)為是神經(jīng)病理性疼痛的誘因之一。Daykin認(rèn)為經(jīng)靜脈輸注利多卡因可能是通過(guò)抑制鈉通道、 N-甲基-D-天冬氨酸受體 (N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體)和G蛋白偶聯(lián)受體從而阻斷DRG的自發(fā)放電[6]。

3.3 利多卡因通過(guò)抑制炎癥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng) 炎癥細(xì)胞因子的釋放被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的原因之一[30]。Daykin發(fā)現(xiàn)靜脈使用利多卡因可能通過(guò)抑制炎癥達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，其抗炎作用可歸因于它對(duì)損傷組織處神經(jīng)傳導(dǎo)的阻滯，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥的減弱和啟動(dòng)固有的抗炎途徑，影響了促炎和抗炎細(xì)胞因子的釋放，抑制了外周敏化和中樞敏化，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[6]。

3.4 利多卡因可能通過(guò)其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 有研究提示利多卡因可能是通過(guò)其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[31-32]。Werdehausen等發(fā)現(xiàn)在炎癥性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛模型中，利多卡因的代謝產(chǎn)物N-乙基甘氨酸(N-ethylglycine，EG)具有鎮(zhèn)痛作用，全身應(yīng)用EG也減少由炎性疼痛誘導(dǎo)的WDR神經(jīng)元放電，明顯改善痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)異常，但不影響急性疼痛，此外，大劑量使用EG無(wú)明顯神經(jīng)副作用。EG的鎮(zhèn)痛作用可能是通過(guò)降低甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT1)依賴(lài)的甘氨酸攝取，增加組織抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸的含量，因此GlyT1可能成為新的藥物靶點(diǎn)。在涉及脊髓去抑制的慢性神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)中，EG及GlyT1有可能成為慢性疼痛的治療藥物[32]。

4 展望

利多卡因作為一種經(jīng)典局麻藥，可通過(guò)靜脈輸注治療神經(jīng)病理性疼痛。目前利多卡因全身給藥治療慢性疼痛的機(jī)制報(bào)道較少，且此方向研究缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。未來(lái)需要更多的臨床研究觀(guān)察利多卡因治療神經(jīng)病理性疼痛的有效性和安全性，更需要實(shí)驗(yàn)室及臨床研究探索其治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制。