口服非布司他片致血糖升高不良反應(yīng)1例并合理用藥分析

慕佳冶，于 倩，李 忻

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長春130033)

近年來,痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率在我國飆升[1-3],且日趨年輕化,主要集中于男性群體。降低血清尿酸和維持血清尿酸<357 μmol/L是治療痛風(fēng)基本目標(biāo)[4],預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)生和復(fù)發(fā)，首先要阻斷血液中尿酸鹽以晶體沉淀的形式析出,如長期控制血尿酸<300 μmol/L，會(huì)使痛風(fēng)石逐漸吸收,有效減少關(guān)節(jié)損傷和腎損害[5]。積極干預(yù)治療,對(duì)于預(yù)防痛風(fēng)有著積極的臨床意義[6]。非布司他于2009年2月被美國FDA批準(zhǔn)，是近40年來FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療痛風(fēng)藥物，屬于黃嘌呤氧化酶抑制藥[7-8]。

1 臨床資料

患者男，52歲，2016年5月27日出現(xiàn)雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關(guān)節(jié)腫脹，右手中指指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)腫脹，左胸鎖骨關(guān)節(jié)腫脹，壓痛(+)，疼痛導(dǎo)致活動(dòng)受限。大量飲水，臥床靜養(yǎng)16天后，于2016年6月12日因“痛風(fēng)急性發(fā)作”到我院門診力求系統(tǒng)診治。既往病史與用藥史：緣于15年前，無明顯誘因出現(xiàn)雙足第一跖趾脹痛，伴局部皮溫增高，輕度活動(dòng)障礙，約2-3天后可自行緩解。此后10余年上述癥狀每年會(huì)發(fā)作1-2次，近1-2年雙踝關(guān)節(jié)、足跟部、雙膝關(guān)節(jié)、右手中指指間關(guān)節(jié)、雙手腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)，左胸鎖關(guān)節(jié)相繼出現(xiàn)腫痛，偶爾伴發(fā)熱，體溫達(dá)37℃，靜養(yǎng)1-2周后可自行緩解，醫(yī)院診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。15年間痛風(fēng)時(shí)常發(fā)生，通常1-2周左右癥狀減輕。既往口服過秋水仙堿后，因出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，再未進(jìn)行系統(tǒng)藥物治療。查體：雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關(guān)節(jié)存在疼痛、腫脹，活動(dòng)受限，拄雙拐可下地行走。門診血常規(guī)檢查：空腹靜脈血糖6.07 mmol·L-1，尿葡萄糖陰性，白細(xì)胞12.30×109/L，紅細(xì)胞5.86×1012/L，血紅蛋白150.8 g·L-1，中性粒細(xì)胞9.27×109/L。魏氏血沉第一小時(shí)：52毫米。C-反應(yīng)蛋白：30.30 mg·L-1。免疫球蛋白+補(bǔ)體：補(bǔ)體C3：1.79 g·L-1。患者白細(xì)胞、血沉、C-反應(yīng)蛋白異常增高，考慮為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎持續(xù)急性期，建議積極治療原發(fā)病。肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶71.03 IU·L-1，堿性磷酸酶177.30 IU·L-1，γ-谷氨?；D(zhuǎn)換酶202.60 IU·L-1，谷氨酸脫氫酶12.33 IU·L-1。腎功：尿素5.37 mmol·L-1，肌酐97.88 μmol·L-1，尿酸359.99 μmol·L-1，胱抑素C 0.86 mg·L-1。腎功提示尿酸增高，考慮為原發(fā)病較重且急性發(fā)作期。雙足跖趾關(guān)節(jié)彩超：雙MTP1跖骨頭軟骨表面“雙軌征”；雙MTP1跖骨頭骨侵蝕伴“痛風(fēng)石”。 雙踝關(guān)節(jié)彩超：右踝關(guān)節(jié)形態(tài)欠正常，右腳踝關(guān)節(jié)處不均質(zhì)回聲“痛風(fēng)石”，左脛距關(guān)節(jié)滑膜增生；雙膝關(guān)節(jié)彩超：右髕骨上緣，雙股骨內(nèi)外側(cè)髁骨贅形成，雙膝髕上囊積液伴滑膜增生，雙膝退變，雙膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)積液。胸鎖關(guān)節(jié)彩超：雙胸鎖關(guān)節(jié)骨皮質(zhì)毛糙，左胸鎖關(guān)節(jié)滑膜炎。以雙跖骨、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)彩超均支持“痛風(fēng)石”。根據(jù)2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者滿足以下：①累及第一跖趾關(guān)節(jié)的單關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎 2分；②受累關(guān)節(jié)面發(fā)紅，受累關(guān)節(jié)觸痛或壓痛，難以行走或關(guān)節(jié)活動(dòng)受限 3分；③反復(fù)典型發(fā)作 2分；④痛風(fēng)石 4分；⑤血尿酸≥100 mg·dL-14分；⑥有影像學(xué)證據(jù)表明尿酸鹽沉積，超聲表現(xiàn)雙邊征，痛風(fēng)關(guān)節(jié)損害的影像學(xué)表現(xiàn)，X線顯示骨侵蝕 4分；共19分?？擅鞔_痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷，結(jié)合病史、體征及輔助檢查，考慮為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎持續(xù)急性發(fā)作期，暫給予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)抗炎鎮(zhèn)痛，碳酸氫鈉片(0.5 g 口服 3/日)堿化尿液?？诜?天后，疼痛減輕，可以入睡，2天后可以獨(dú)立緩慢行走，5天后停用依托考昔片，隨后3天痛風(fēng)加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)到13天，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)到16天。雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關(guān)節(jié)腫脹消失。停藥5天繼續(xù)服用依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2個(gè)療程。因臥床和飲食等原因體重由臥床前101 kg降至90 kg，在藥物治療期間體重在92-89 kg左右波動(dòng)。因治療飲水量增加，排尿量增加而未引起注意。2016年7月19日健康體檢：尿葡萄糖2+，因各種原因未進(jìn)行空腹血糖檢查。7月26日-8月25日因出現(xiàn)消渴癥狀，大量飲水且體重明顯減輕(85 kg左右)，用血糖儀檢查空腹血糖：19.82 mmol·L-1。9月12日用血糖儀檢查空腹血糖：5.82 mmol·L-1。未經(jīng)其他治療，停藥觀察3個(gè)月后血糖正常。

2 討論

本病例中，該患者此前未使用抗痛風(fēng)藥物系統(tǒng)診治，僅通過大量飲水、臥床休養(yǎng)來緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，但此次發(fā)病較為嚴(yán)重，靜養(yǎng)3周后仍沒有緩解，到我院門診就醫(yī)，給予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)抗炎鎮(zhèn)痛，碳酸氫鈉片(0.5 g口服 3/日)堿化尿液。口服1天后，疼痛減輕，可以入睡，2天后可以獨(dú)立緩慢行走，療效非常明顯，患者服用依托考昔片5天后，自行停用依托考昔片，隨后3天痛風(fēng)加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)疼痛緩解，應(yīng)用5天后，再次停藥，沒有感到其他不適。停藥5天繼續(xù)服用依托考昔片(60 mg 餐時(shí)服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2個(gè)療程。

非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制藥，說明書明確標(biāo)明用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦治療無癥狀的高尿酸血癥[9]。在我院應(yīng)用的143例中有53例為無癥狀的高尿酸血癥患者，其高尿酸血癥可能與骨骼肌發(fā)育異常、合并冠心病及腫瘤性疾病等因素有關(guān)，而非痛風(fēng)患者高尿酸血癥，所以不推薦使用非布司他。

我們查閱了藥品說明書和相關(guān)資料，藥品說明書不良反應(yīng)中標(biāo)明，在代謝及營養(yǎng)方面偶見不良反應(yīng)有高血糖。以非布司他為主題詞在中國知網(wǎng)繼續(xù)文獻(xiàn)檢索，報(bào)告藥品不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有3篇，非布司他常見的不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心及皮疹等[10]，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)[11]，重型多形紅斑型藥疹[12]，非布司他引起藥疹1例[13]。對(duì)于非布司他引起血糖升高的不良反應(yīng)未見報(bào)道，分析其原因可能為藥源性高血糖。藥物引起的高血糖是指藥物治療與血糖無關(guān)的疾病時(shí),導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能障礙,胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足、靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低,糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂,而引起血糖升高,尿糖陽性等癥狀。通常藥物停藥后,血糖可以恢復(fù)正?；蛎黠@改善[14,15]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhang W,Doherty M,Bardin T,et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part Ⅱ:Management.Report of a task force of the EULAR standing committee for international clincal studies including therapeutics (ESCICSIT) [J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1312.

[2]沈 赟，金 星，陶 沙，等．不同劑量非布司他與別嘌呤醇對(duì)高尿酸血癥伴痛風(fēng)患者可溶性細(xì)胞間黏附分子1影響的對(duì)比觀察[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(14):1665.

[3]吳建波，何永鋒，李 勇，等．非布司他治療痛風(fēng)52例分析[J]．人民軍醫(yī)．2014(9):1015.

[4]Li Yu J,Clayburne G,Sieck M,et al.Treatment of chronic gout.Can we determine when urate stores are depleted enough to prevent at tacks of gout[J].J Rheumatol,2001,28(3):577.

[5]鄺樹均．痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎106例誤診66例分析[J]．人民軍醫(yī)，2011，54(6):514.

[6]蔣蘭蘭，金 星，沈 赟，等．非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，20(17):2827.

[7]林果為．實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]．14版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:2669-2670．

[8]韓 鳳．非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的臨床效果[J]．中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22(33):81.

[9]韓 瑩，朱 翊，傅得興．非布司他治療高尿酸血癥伴痛風(fēng)的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J]．中國新藥與臨床雜志，2010，29(8):635.

[10]萬志紅．非布司他治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的療效及不良反應(yīng)觀察[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2016(1):112.

[11]楊雪薛，愉 鄒，鄒和建．非布司他臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16(3):168.

[12]姚 沖，曹恒斌，黃馥菡，等．非布司他致重癥多形紅斑型藥疹1例[J]．藥物流行病學(xué)雜志， 2015，24(6):344．

[13]袁立燕，李朝霞，彭 楊，等．非布司他引起藥疹1例[J]．皮膚性病診療學(xué)雜志，2016，23(2):114.

[14]霍麗麗，鄧 微．藥源性高血糖[J]．藥物與臨床，2014，11(11):13.

[15]裴振峨，張京航，張 ?。幵葱蕴悄虿J]．臨床藥物治療雜志，2006，4(2):60.