11例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的臨床特點分析

泮騰威 王珊珊 劉素芝 江毅卿 金笑平

（恩澤醫(yī)療中心（集團）浙江省臺州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 浙江 臺州 317000）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate–receptor,NMDAR）腦炎是一種由NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病患者常以頭痛、精神癥狀、癲癇等起病，后可逐漸出現(xiàn)意識障礙、不自主運動等癥狀，在疾病早期易被漏診、誤診?？筃MDAR腦炎于2005年首次由Vitaliani[1]等報道，2007年Dalmau[2]等在伴有畸胎瘤的女性患者血清中發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體而命名。近年來對該病的病例報道逐漸增多。本文回顧分析了作者醫(yī)院收治的11例確診為抗 NMDAR腦炎患者，收集相關(guān)的臨床資料，探討抗NMDAR腦炎患者的臨床特點以及預(yù)后。以期加深對該病的認識。

1.資料與方法

1.1 一般資料

系2016-01至2017-12入住神經(jīng)內(nèi)科的抗NMDAR腦炎患者11例，男3例，女8例，年齡 27～46歲（中位年齡35歲）。有前驅(qū)期癥狀者6例，主要表現(xiàn)為“頭痛”，“發(fā)熱”1例。從發(fā)病至就診的時間為1～72d（中位時間為10d），住院時間為10～25d（中位數(shù)為17d）。1例住院期間因癲癇持續(xù)狀態(tài)轉(zhuǎn)入ICU治療。

1.2 隨訪內(nèi)容

對11例抗NMDAR腦炎患者進行隨訪，觀察患者臨床癥狀轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)情況，評估患者的預(yù)后。通過改良Ranking量表（mRS）評分評估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。mRS評分0～1分為預(yù)后良好，≥2分為預(yù)后不佳。

2.結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

伴有前驅(qū)期癥狀者6例，主要表現(xiàn)為頭痛，多呈輕至中度，NRS疼痛評分1～4分（中位NRS疼痛評分為3分）。有“發(fā)熱”1例。出現(xiàn)精神行為異常11例，多表現(xiàn)為激越型。癲癇7例，均為全面性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)1例。

2.2 腦脊液檢查

腦脊液CSF壓力135～190mmH2O（中位壓力為165mmH2O），WBC 5～56×106/L個（中位數(shù)為18×106/L），蛋白0.2～0.75g/L（中位數(shù)為0.45g/L），糖和氯化物正常。11例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，10例血清抗NMDAR抗體陽性，其中1例患者入院首次血清及腦脊液抗NMDAR抗體均為陰性，住院第5天出現(xiàn)精神行為異常，予復(fù)查抗NMDAR抗體，血清及腦脊液均為陽性。

2.3 腦電圖檢查

腦電圖檢查時間為入院48小時內(nèi)。10例患者出現(xiàn)腦電圖異常，表現(xiàn)為不同程度的彌漫性慢波增多，3例出現(xiàn)癇樣放電，1例出現(xiàn)δ刷狀波，1例患者腦電圖正常。

2.4 影像學(xué)檢查

4例患者出現(xiàn)頭MRI異常，表現(xiàn)為顳葉、額葉、海馬等部位異常信號，其中1例伴有腦膜瘤?；颊呷朐簳r及三個月隨訪行肺部CT及B超篩查腫瘤，未見占位發(fā)現(xiàn)。

2.5 治療過程

11例患者予激素沖擊治療（500mg/d），8例患者聯(lián)合丙種球蛋白靜脈滴注治療。4例頭MRI異?；颊咴缙诼?lián)合阿昔洛韋針抗病毒治療，待抗體結(jié)果后單用免疫抑制治療，1例患者入院時僅有頭痛、首次抗NMDAR抗體陰性，早期未予特殊治療，住院期間出現(xiàn)精神異常，當天加用免疫抑制治療。10例患者預(yù)后良好（隨訪1月時mRS評分 0～1分）；隨訪3月未出現(xiàn)病情反復(fù)，8例女性患者隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，1例患者預(yù)后不良（隨訪3個月時mRS評分3分）。

3.討論

自Vitaliani首次報道以來，國內(nèi)外關(guān)于NMDAR腦炎的報道逐漸增多。據(jù)認為，這種疾病與畸胎瘤密切相關(guān)[1]，亦有與其他腫瘤相關(guān)的報道[3,4]。但近年的研究，尤其是亞洲人群相關(guān)的報道中，與腫瘤無關(guān)的抗NMDAR腦炎病例逐漸增多。Zhang JZ[5]報道33例確診抗NMDAR腦炎的患者常規(guī)篩查并未發(fā)現(xiàn)腫瘤依據(jù)。Fleischmann R報道了1例多發(fā)性硬化繼發(fā)NMDAR腦炎的患者[6]，提示多種因素參與疾病的發(fā)生。本組患者入院前6例有前驅(qū)期癥狀，常規(guī)篩查均未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，3個月隨訪期間也無畸胎瘤發(fā)現(xiàn)，僅有1例患者MRI發(fā)現(xiàn)腦膜瘤表現(xiàn)，其并未行腦膜瘤切除，隨訪期間病情未再發(fā)作，考慮與疾病并無相關(guān)。

抗NMDAR患者多伴有前驅(qū)期癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛[7]。本組患者6例有頭痛癥狀，但程度較低（NRS評分中位數(shù)3分）。精神癥狀常是本病的常見的首發(fā)癥狀[8]。Peijun Ju[9]等發(fā)現(xiàn)NMDAR的損傷可能與各種疾病引起的精神癥狀直接相關(guān)?；颊叩木癜Y狀形式多樣，主要如焦慮，偏執(zhí)，恐懼和躁狂，而青春期女性特別容易出現(xiàn)精神異常和緊張型精神分裂癥，尤其在有畸胎瘤的患者[10,11]。本組患者中11例出現(xiàn)精神異常，多為激越型，表現(xiàn)為緊張、躁狂等，此類患者早期容易被診斷為心理疾病或精神分裂癥。癲癇是抗 NMDAR 腦炎患者一個突出癥狀[8]。本研究中，7例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且早期應(yīng)用多種抗癲癇藥物療效不佳，隨著免疫治療癥狀逐漸控制。在本組患者中有1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)而轉(zhuǎn)入ICU進一步治療?？筃MDAR腦炎患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)總體治療經(jīng)驗較少，且麻醉藥物本身會抑制NMDA受體功能。本組1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)而轉(zhuǎn)入ICU，轉(zhuǎn)入后靜脈應(yīng)用抗癲癇藥物及丙泊酚靜脈麻醉，最終控制癥狀。

腦電圖檢查在抗NMDAR腦炎患者中陽性率較高。Yildirim M[12]等針對12例患者的腦電圖研究中發(fā)現(xiàn)有11例患者腦電圖存在異常，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波。Graus, F[8]等建議將腦電圖異常作為抗NMDAR腦炎早期的診斷依據(jù)。腦電圖檢查可能提示疾病的預(yù)后。Zhang Y[13]等在一項62例的研究中發(fā)現(xiàn)，存在正常的腦電圖背景、癲癇樣放電、多形性δ節(jié)律和腦電圖中彌漫性β活動的患者具有良好的長期預(yù)后。在本組患者中，10例存在腦電圖異常，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波表現(xiàn)，1例出現(xiàn)δ刷狀波（delta brush）。目前多認為δ刷狀波為抗NMDAR腦炎特征性腦電圖表現(xiàn)[12]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的患者中也有上述表現(xiàn)。本組有1例僅表現(xiàn)為頭痛的患者，早期行腦電圖檢查出現(xiàn)彌漫性慢波表現(xiàn)，提示疾病早期腦電圖檢查即可有陽性發(fā)現(xiàn)。

文獻報道約21～39%的患者可出現(xiàn)頭顱MRI異常表現(xiàn)[2,5,12]。Zhang JZ[5]等認為有前驅(qū)感染史的病人可能有著更高的頭顱MRI影像學(xué)異?？赡苄浴１窘M患者中6例有前驅(qū)期癥狀，其中有3例患者入院前頭MRI檢查即出現(xiàn)信號異常。提示懷疑抗NMDAR腦炎的患者，尤其是有前驅(qū)感染史的患者中，早期完善頭顱MRI檢查有助于疾病診斷。隨著疾病的進展，7例早期頭顱MRI檢查陰性的患者復(fù)查頭顱MRI檢查仍呈陰性，提示本病的嚴重程度與頭顱MRI的改變無明顯相關(guān)。

血清和腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測是抗NMDAR腦炎診斷的關(guān)鍵[12]。本組患者中11例患者腦脊液抗體陽性，10例血清抗體陽性。一項回顧性研究表明，抗NMDAR腦炎患者腦脊液中的抗體效價變化與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性要高于患者血清中的抗體滴度變化[15]。本組患者精神異常明顯時血清抗體檢查仍有陰性發(fā)現(xiàn)，提示確診抗 NMDAR腦炎應(yīng)以腦脊液抗體陽性為主要依據(jù)。本組中1例女性患者，在出現(xiàn)精神異常前，首次抗體檢測血清及腦脊液抗體均呈陰性，隨著疾病的進展，復(fù)查腦脊液抗體均為陽性，提示抗體滴度與疾病的嚴重程度相關(guān)。

抗NMDAR腦炎的治療主要為免疫治療[16]。一線免疫療法主要包括使用丙種球蛋白，糖皮質(zhì)激素或血漿置換，二線免疫療法主要包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺單獨或聯(lián)合使用。Zekeridou A[17]等曾行一項針對兒童和青少年的抗NMDAR腦炎患者一線治療藥物和二線治療藥物有效性及預(yù)后的回顧性研究，提示兒童和青少年患者應(yīng)用一線治療藥物和二線治療藥物的患者有著相似的臨床預(yù)后。Wang H[18]在一項針對成年男性抗NMDAR腦炎患者的藥物有效性研究中取得了相似的結(jié)論。本組11例患者予激素沖擊治療，8例患者聯(lián)合丙種球蛋白治療，總體預(yù)后良好。1例患者在應(yīng)用一線免疫療法后預(yù)后欠佳（mRS評分3分）。如何早期篩選出預(yù)后欠佳的患者及進一步治療方案仍需進一步大樣本研究。

總之，對于急性或亞急性出現(xiàn)，伴或不伴有前驅(qū)癥狀的精神異常或癲癇患者，應(yīng)想到該病的可能，應(yīng)早期行腦電圖及MRI檢查并進一步行相關(guān)抗體篩查。并且，即使首次檢查陰性的患者，如高度懷疑該病，應(yīng)動態(tài)復(fù)查相關(guān)抗體。在無腫瘤相關(guān)的抗NMDAR腦炎患者中，早期的免疫治療效果較好。