帕金森病與胃腸道微環(huán)境的研究進(jìn)展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，多見(jiàn)于中老年人[1，2]，本病于1817年由詹姆斯·帕金森首先描述[3]。公認(rèn)的病理學(xué)基礎(chǔ)就是多巴胺神經(jīng)元變性丟失及殘存神經(jīng)元中α-突觸核蛋白(αlpha-synuclein，α-syn)在胞漿中的聚集。最初對(duì)其的認(rèn)識(shí)集中在運(yùn)動(dòng)癥狀方面，包括：靜止性震顫、肌張力障礙、行動(dòng)遲緩、姿勢(shì)異常等。但隨著研究的不斷深入，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀受到越來(lái)越多的重視，包括胃腸道癥狀(便秘、體重減輕、吞咽困難、胃輕癱、肛門(mén)直腸功能障礙等)、神經(jīng)精神癥狀(焦慮、睡眠障礙等)、嗅覺(jué)障礙、膀胱功能障礙等。已經(jīng)有很多專家提出了PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間往往早于其運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)時(shí)間[4，5]。其中，出現(xiàn)胃腸道癥狀表現(xiàn)最突出，比如，PD患者便秘的發(fā)病率已從24.6%增加至63%[6]。目前已知導(dǎo)致這種結(jié)果的最主要原因是結(jié)腸運(yùn)輸速率減慢。有研究顯示PD患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)速度是正常人的二分之一，這與多巴胺神經(jīng)元損傷、氧化應(yīng)激、局部炎癥、腸通透性的增加有關(guān)[7]。此外，胃排空延遲可能會(huì)導(dǎo)致左旋多巴的吸收受損，從而使PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀惡化[8]。故重視PD與胃腸道作用的研究十分必要。

1 PD與消化道微環(huán)境聯(lián)系的作用機(jī)制

1.1 人體消化道微生物 人體的消化道微生物群由數(shù)百億的微生物組成，腸道微生物群的總基因組約有300萬(wàn)個(gè)基因，比人類基因組多150倍[9]。主要存在于胃腸道的遠(yuǎn)端，大大超過(guò)了正常機(jī)體的代謝潛能[10]。成人的腸道微生物群組成包括擬桿菌、普雷沃菌、放線菌等[11]，一般腸道微生物群是非常穩(wěn)定的，這些菌屬的相互作用共同調(diào)節(jié)著人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，而當(dāng)使用抗生素或者改變飲食結(jié)構(gòu)后這種穩(wěn)態(tài)就會(huì)發(fā)生改變[12]。并且人體內(nèi)微生物群的組成也與年齡相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)[13]雙歧桿菌的數(shù)量會(huì)隨著年齡的增加而減少。

1.2 人體大腦與胃腸道的聯(lián)系 連接人體大腦與消化道的橋梁，主要就是腦-腸-微生物軸起到的作用。腦-腸-微生物軸的作用范圍涵蓋了自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，影響腦神經(jīng)化學(xué)(神經(jīng)遞質(zhì)水平，其受體和各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)和行為。因?yàn)槟c細(xì)菌能夠合成許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，如γ-氨基丁酸，5-羥色胺，多巴胺或短鏈脂肪酸，這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生也能夠使微生物群體的成員之間進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)的通信[14，15]。并且最近的研究[11]已經(jīng)證明了微生物群、腸神經(jīng)元和免疫細(xì)胞之間的分子相互作用對(duì)胃腸道體內(nèi)平衡的重要性，這些作用離不開(kāi)腦-腸-微生物軸的協(xié)調(diào)控制。腦-腸-微生物群的作用模式可分成四級(jí)[16]：(1)第一級(jí)是由肌間、粘膜下層和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元組成的的ENS;(2)第二級(jí)是調(diào)節(jié)許多外周內(nèi)臟反射的椎間神經(jīng)節(jié);(3)第三級(jí)是ANS在脊髓以及迷走神經(jīng)核(NTS)和迷走神經(jīng)背運(yùn)動(dòng)核(DMVN)的腦干，分別接收并產(chǎn)生迷走神經(jīng)的傳入和傳出纖維;(4)第四級(jí)主要是腦中心，處理胃腸道來(lái)源的信息。因此有專家[17]認(rèn)為腦-腸-微生物軸群可能與PD早期出現(xiàn)的胃腸道癥狀相關(guān)聯(lián)，這也支持了一個(gè)假說(shuō)：PD的病理過(guò)程是從腸道播散至大腦。

目前Braak等[18]已經(jīng)提出嗅球和迷走神經(jīng)的背運(yùn)動(dòng)核(DMNV)作為PD開(kāi)始的神經(jīng)變性過(guò)程的部位，然后傳播到大腦的腦干和皮質(zhì)區(qū)域的過(guò)程。迷走神經(jīng)作為第十對(duì)顱神經(jīng)，是感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)混合神經(jīng)。迷走神經(jīng)走形貫穿整個(gè)胃腸道直至腦干。具體的病理改變可能通過(guò)如下方式[19]：病原菌可滲透進(jìn)人體胃腸道的黏膜屏障，并通過(guò)神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元，沿著來(lái)自迷走神經(jīng)的節(jié)前纖維軸突逆行及跨神經(jīng)元運(yùn)輸，選擇性到達(dá)易侵入的皮層下直至侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。正常情況下，DMNV產(chǎn)生的副交感纖維對(duì)于控制胃腸蠕動(dòng)和反射十分重要，并且DMNV還被認(rèn)為具有潛在抑制炎癥的作用。而在PD患者中，DMNV則處于高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)，這可能與其高水平的α-syn、脆性軸突和特異性神經(jīng)元生理有關(guān)[3]，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元不能正常發(fā)揮作用，無(wú)法阻止DMNV產(chǎn)生的主要遞質(zhì)—乙酰膽堿釋放從而影響胃腸蠕動(dòng)[20]，而入侵胃腸道的有害微生物群可能就是通過(guò)增加α-syn的體內(nèi)水平以促進(jìn)聚集并隨著神經(jīng)走形廣泛分布于嗅球、大腦皮質(zhì)、腦橋等位置，進(jìn)而產(chǎn)生病理反應(yīng)[21]。此外，有在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的研究[22]也表明，胃腸道微生物可促進(jìn)α-syn的聚集。

此外，目前有研究[23]認(rèn)為α-syn通過(guò)朊蛋白樣的作用機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散。朊蛋白是由人類基因編碼的，正常存在在人體中。而病理性朊蛋白會(huì)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)傳染、細(xì)胞間擴(kuò)散等方式作用，最后沉積在腦組織中引起神經(jīng)系統(tǒng)退行病變。而α-syn可能與朊蛋白有類似的作用機(jī)制，蛋白質(zhì)作為錯(cuò)誤折疊的模板，將疾病過(guò)程從一個(gè)細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞[24]。但是具體的作用機(jī)制目前為止仍不明確。

2 影響胃腸道微生物群的相關(guān)因素

2.1 胃腸道微生物的作用方式和α-syn 針對(duì)具體的腸道微生物的研究可發(fā)現(xiàn)[25，26]，腸桿菌科在體內(nèi)的數(shù)量水平與姿勢(shì)、步態(tài)不穩(wěn)定的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。幽門(mén)螺旋桿菌作為胃腸道中常見(jiàn)的革蘭陰性菌，在PD患者中會(huì)進(jìn)一步加重運(yùn)動(dòng)障礙，作用方式主要通過(guò)抑制左旋多巴的吸收，所以清除幽門(mén)螺旋桿菌可能會(huì)促進(jìn)PD患者左旋多巴的吸收從而改善癥狀[27]，而普雷沃菌作為結(jié)腸中與黏蛋白合成相關(guān)的一類細(xì)菌，在PD患者中的數(shù)量水平會(huì)減少[10]，目前認(rèn)為的致病機(jī)理與其增加腸道滲透性相關(guān)。然后，這種增加的滲透性將導(dǎo)致局部和全身暴露于細(xì)菌內(nèi)毒素，這可能反過(guò)來(lái)觸發(fā)和維持結(jié)腸中過(guò)量的α-syn表達(dá)，甚至促進(jìn)其錯(cuò)誤折疊。普雷沃菌數(shù)量下降與腸道激素水平，尤其是胃促生長(zhǎng)素水平下降有關(guān)，也說(shuō)明腸道激素可調(diào)節(jié)黑質(zhì)多巴胺功能及限制神經(jīng)元的變性[28]。并且，腸系膜細(xì)菌在非震顫型PD患者中比在震顫型PD患者中更豐富，而非震顫型PD患者的腸道神經(jīng)有更廣泛的α-syn聚集[29，30]。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)[31]，疣微菌科、慢生根瘤菌科也參與胃腸道微環(huán)境的調(diào)控。此外，PD患者糞便中的Blautia屬、糞球菌屬和氏菌屬的數(shù)量也出現(xiàn)顯著降低，但具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.2 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)與PD SIBO是指小腸瘀滯導(dǎo)致細(xì)菌在小腸中過(guò)度繁殖引發(fā)的一系列癥狀，在PD患者中十分常見(jiàn)，并會(huì)加重其運(yùn)動(dòng)癥狀[30]。與SIBO相關(guān)的癥狀包括腹脹，腹痛，體重減輕，腹瀉，偶爾便秘等，并且同時(shí)患有SIBO和PD患者的“關(guān)期”時(shí)間更長(zhǎng)[32]。過(guò)度刺激導(dǎo)致的小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸道通透性增加可引起先天免疫系統(tǒng)受累導(dǎo)致全身炎癥，調(diào)查研究[33]發(fā)現(xiàn)根治小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可在不改變左旋多巴藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。

2.3 脂多糖(LPS)介導(dǎo)的腸道微生物改變和α-syn LPS是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的一種成分，在腸上皮屏障被破壞后，腸道微生物群衍生產(chǎn)物如LPS和其他神經(jīng)毒素穿過(guò)腸屏障進(jìn)入血液，對(duì)宿主產(chǎn)生毒性作用(內(nèi)毒素)。腸道微生物群由于來(lái)自致病細(xì)菌的LPS和促炎細(xì)胞因子的合成而上調(diào)局部和全身炎癥反應(yīng)[34]，促進(jìn)慢性胃腸道炎癥和腸道內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，局部炎癥反應(yīng)會(huì)通過(guò)α-syn在黏膜下神經(jīng)元聚集，啟動(dòng)了神經(jīng)病理過(guò)程[35，36]，結(jié)果導(dǎo)致腸和血腦屏障及腸道神經(jīng)炎癥和α-syn病理學(xué)的破壞[37]。

2.4 咖啡因及尼古丁導(dǎo)致的慢性炎癥與α-syn 目前有研究發(fā)現(xiàn)[38]，吸煙和飲用咖啡可降低PD的發(fā)病率，可能原因是咖啡因和尼古丁可以通過(guò)減輕腸道炎癥進(jìn)而改變微生物群的構(gòu)成或者可能會(huì)部分抵消導(dǎo)致慢性胃腸道感染的微生物，減少腸道神經(jīng)中α-syn的錯(cuò)誤折疊[25]。存在于人體消化道內(nèi)的雙歧桿菌具有抗炎作用[39]，但是它在機(jī)體中的活性和比例會(huì)隨著飲用咖啡而上調(diào)。因此就可能提示咖啡因可能會(huì)消除體內(nèi)某些導(dǎo)致慢性胃腸道炎癥感染的微生物群的作用。但是目前還沒(méi)有明確的作用機(jī)制。

3 小結(jié)與展望

目前越來(lái)越多的證據(jù)[30]證明PD患者的胃腸道微生物群可以通過(guò)飲食、生活方式的改善進(jìn)行調(diào)節(jié)，比如減少脂肪的攝取、增加纖維的攝入等，但影響PD中疾病特異性微生物組成的膳食療法目前缺乏[24]。此外，對(duì)于咖啡因、尼古丁、紅茶等對(duì)于治療PD的效果仍需進(jìn)一步的思考和應(yīng)用。隨著PD病與胃腸道之間的相互作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，針對(duì)胃腸道內(nèi)的微生物群作用機(jī)制對(duì)PD的影響會(huì)更深一步的發(fā)現(xiàn)和了解，這也為今后提高對(duì)PD的療效及改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后提供了更好的理論依據(jù)和實(shí)踐方向。