TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

卒中不僅可以導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，還可加速患者認(rèn)知功能障礙發(fā)展為癡呆的進(jìn)程。研究表明，卒中使患者發(fā)生癡呆的概率增加4～12倍，卒中后認(rèn)知障礙嚴(yán)重的影響了患者的生存質(zhì)量，給家庭及社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，卒中后認(rèn)知障礙在國際卒中的研究和干預(yù)中越來越受到重視。但作為卒中先兆表現(xiàn)的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或小卒中，由于其臨床表現(xiàn)輕、持續(xù)時間短，很少遺留神經(jīng)缺損癥狀，引起的認(rèn)知損害常常被忽略，近來國內(nèi)外研究指出TIA或小卒中后輕度認(rèn)知損害發(fā)病率高達(dá)29%～68%，嚴(yán)重的認(rèn)知障礙患病率約為8%～22%[1～4]。因此，本文對TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 小卒中或TIA后認(rèn)知障礙的相關(guān)概念

TIA是一個主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)作出的診斷。TIA通常是指由于血管原因所致的一過性或短暫性、局灶性的腦、脊髓或視網(wǎng)膜等神經(jīng)功能損害，癥狀一般持續(xù)10～15 min，多在1 h以內(nèi)，不超過24 h，通常認(rèn)為不會遺留任何神經(jīng)功能缺損癥狀和體征[5]。小卒中通常是指美國國立衛(wèi) 生 研 究 院 卒 中 量 表評分≤3分的卒中事件[6]。目前針對TIA或小卒中后的認(rèn)知篩查量表主要包括MMSE量表、MoCA量表和神經(jīng)心理系列量表測驗，其中MMSE對認(rèn)知障礙的檢測率約為17%，神經(jīng)心理系列測驗檢測率約為39%，而MoCA的檢測率約為54%，表明MoCA對TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的敏感度較高，提示相比于MMSE，MoCA量表檢測更適用于對TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的篩查[7～10]。此外，除了認(rèn)知量表帶來的診斷率差異外，1 d之中不同時間測得的認(rèn)知量表，結(jié)果也可能有明顯差異，老年人認(rèn)知功能在1 d內(nèi)逐漸下降，而青年人上午的認(rèn)知功能最差。其中Sara等使用MoCA進(jìn)行的一項老年人群(≥70歲)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，上午進(jìn)行的認(rèn)知測評中的重度認(rèn)知障礙患病率明顯高于下午進(jìn)行的認(rèn)知測評中重度認(rèn)知障礙患病率[11]。

2 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)

TIA或小卒中后可遺留廣泛的認(rèn)知功能損害，主要包括注意力、視空間力、執(zhí)行力、語言能力和記憶等方面。一項關(guān)于TIA或小卒中后認(rèn)知和情感障礙綜述研究指出大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)TIA或小卒中后患者整體認(rèn)知功能下降，且主要損害空間記憶、語言能力及執(zhí)行功能等[10，12]。Fens等人發(fā)現(xiàn)大約一半的TIA或小卒中患者存在自我認(rèn)知與溝通困難[13]。并且一系列對TIA和小卒中患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者可能會遺留記憶及語言障礙[14]。Frank等通過對TIA患者3 m的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者除情景記憶外的認(rèn)知障礙均受影響，超過35%的TIA 患者至少有一項認(rèn)知領(lǐng)域受損。其中工作記憶、注意力、信息處理速度減退明顯[2]。然而，Jennifer等進(jìn)行的一項TIA和小卒中人群90 d的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，20%的患者存在認(rèn)知障礙，16%的患者出現(xiàn)精神運(yùn)動處理速度下降，17%的患者有執(zhí)行功能損害。患病率的差異可能與入組患者差異所致[15]。Fens 等進(jìn)行的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，約42%的TIA或小卒中后患者有溝通障礙，49%的患者認(rèn)知受損[13]。盧宏艷等研究發(fā)現(xiàn)小卒中患者存在廣泛的認(rèn)知功能減低，且主要表現(xiàn)為額葉及顳葉相關(guān)的認(rèn)知功能下降，如視空間與執(zhí)行功能、注意力、記憶力、抽象思維方面[16];但在定向、命名能力、語言功能則未見明顯異常。盡管，目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)TIA或小卒會損害整體認(rèn)知功能，但關(guān)于TIA或小卒中后具體認(rèn)知領(lǐng)域的損害仍尚無定論，仍需進(jìn)一步研究。

此外，值得注意的是，TIA或小卒中患者急性期就存在廣泛的認(rèn)知損害，并且TIA或小卒中后的認(rèn)知障礙通常不會隨著其他癥狀的恢復(fù)而好轉(zhuǎn)，反而會遺留長期的認(rèn)知損害，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生[6]。認(rèn)知障礙在TIA或小卒中后發(fā)生7 d內(nèi)較為常見，大約50%～75%的TIA或小卒中后的認(rèn)知障礙發(fā)生在首發(fā)腦血管事件7 d內(nèi)，且隨著時間推移，患者遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙及癡呆風(fēng)險增加。此外，TIA或小卒中后的認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)與病程進(jìn)展密切相關(guān)。一項關(guān)于TIA和短暫性神經(jīng)損害發(fā)生6 m后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間的進(jìn)展，患者執(zhí)行功能明顯下降，注意力卻有所改善，而信息處理速度和情景記憶則無明顯變化[7]。而Perminder等進(jìn)行的一項為期3 y的隨訪則研究發(fā)現(xiàn)，盡管危險因素較多的TIA或小卒中患者基線時整體認(rèn)知水平較差，但是3 y后除語義記憶外其他認(rèn)知功能下降并無明顯差異[17]。Pendlebury等進(jìn)一步指出雖然存在短暫性認(rèn)知障礙的患者和不存在短暫性認(rèn)知障礙的患者的1 m后隨訪的MMSE得分無明顯差異，但隨訪5 y后早期認(rèn)知受損的患者M(jìn)MSE評分明顯下降，且其遠(yuǎn)期癡呆的患病風(fēng)險高達(dá)5倍。目前，TIA或小卒中患者認(rèn)知損害程度與病程的相關(guān)性尚存爭議[6，18]。Douiri 等對卒中患者發(fā)病3 m后、5 y后及14 y后進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中患者發(fā)病3 m后的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為 24%，5 y后隨訪時該比例為 22%，14 y后為 21%，表明卒中患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能無明顯惡化[17]。此外，Blackbum等進(jìn)行的一項關(guān)于TIA或小卒中患者急性期認(rèn)知功能變化的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3 m時患者的MoCA評分較基線值明顯提高[8，19]。

3 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的危險因素及發(fā)生機(jī)制

3.1 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的危險因素 與卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生相似，TIA或小卒中后認(rèn)知障礙與腦大血管病及其危險因素，如年齡、性別、生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒、肥胖等)、顱內(nèi)外動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、卒中史及阿爾茲海默病史等密切相關(guān)[1];此外，有研究指出基線檢查DWI陽性的患者較陰性患者的執(zhí)行功能下降更加明顯[11]。

此外，TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生與小血管病的關(guān)系也越來越受到重視，腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)主要包括腦萎縮、白質(zhì)高信號、微出血及擴(kuò)大的血管周圍間隙等[20]。Perminder等研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害組海馬萎縮、杏仁核和腦萎縮及白質(zhì)高信號比例較高，提示海馬、杏仁核和腦萎縮及白質(zhì)高信號是TIA或小卒中患者認(rèn)知障礙的危險因素，并指出女性可能相比男性認(rèn)知障礙發(fā)生率更高[21]。Leka等研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)TIA患者的認(rèn)知障礙是暫時的，30 d后仍存在認(rèn)知障礙的患者多伴有慢性白質(zhì)高信號，表明患者亞臨床認(rèn)知損害和(或)對急性缺血性梗死的代償能力受損可能與慢性白質(zhì)高信號密切相關(guān)[22]。此外Giovanna等通過對 TIA患者的認(rèn)知評分及腦白質(zhì)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)患者的MoCA評分較低而MMSE正常多與核磁腦白質(zhì)高信號，尤其是與各向異性分?jǐn)?shù)降低明顯相關(guān)，提示TIA患者可能存在某些精細(xì)的微觀結(jié)構(gòu)受損，這些微觀損害是宏觀結(jié)構(gòu)損害的基礎(chǔ)，導(dǎo)致遠(yuǎn)期癡呆的發(fā)生[23，24]。Wang等通過一項卒中后認(rèn)知障礙的研究發(fā)現(xiàn)，大約23.2%的卒中后認(rèn)知障礙患者合并有腦微出血，大腦深部≥5個微出血灶即與MoCA評分的整體下降明顯相關(guān)，其中注意力下降最明顯[25]。近來一項研究表明，基底節(jié)擴(kuò)大的血管周圍間隙與腦血管事件發(fā)生1 y后的認(rèn)知障礙相關(guān)[26]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，靜默卒中與TIA患者執(zhí)行功能相關(guān)下降密切相關(guān)，但仍無法完全解釋TIA 與認(rèn)知損害的關(guān)系[2]。Jennifer等的研究發(fā)現(xiàn)患者的執(zhí)行功能和精神運(yùn)動處理速度的損害與既往卒中史、卒中后殘疾及抑郁密切相關(guān)[15]。同時，Oldenbeuving等的研究則指出譫妄可能是發(fā)生TIA后認(rèn)知障礙的重要因素，該研究通過對住院患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)卒中人群譫妄發(fā)生率較高約為24%，提出譫妄可能會通過導(dǎo)致認(rèn)知脆性、降低認(rèn)知儲備等，加速認(rèn)知障礙的進(jìn)展，但譫妄對認(rèn)知軌跡的影響及具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究[27，28]。

3.2 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制機(jī)制目前尚不明確，目前存在以下幾種學(xué)說。研究發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)的改變，如顱內(nèi)外動脈粥樣硬化造成的局部低灌注，與認(rèn)知損害密切相關(guān)，大腦半球局部血液供應(yīng)的障礙可能會使海馬區(qū)-N甲基-D天門冬氨酸受體表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞丟失，造成認(rèn)知障礙，海馬萎縮可作為TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的重要預(yù)測因子[29]。其次，即使TIA未導(dǎo)致明顯的解剖學(xué)改變，研究發(fā)現(xiàn)，TIA或小卒中后大鼠海馬 CA1區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，可能是TIA或小卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生的主要原因。Back等通過閉塞大腦中動脈和雙側(cè)頸動脈構(gòu)建大鼠低灌注模型，發(fā)現(xiàn)低灌注組大鼠空間記憶功能明顯減退，并發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的炎癥反應(yīng)和淀粉樣蛋白在缺血側(cè)的皮層、丘腦、海馬增強(qiáng)，神經(jīng)膠質(zhì)-淋巴通路相關(guān)蛋白由血管周分布轉(zhuǎn)移到了腦室旁實(shí)質(zhì)的分布，表明慢性腦缺血灌注可能通過干擾神經(jīng)膠質(zhì)-淋巴通路和伴隨的炎癥反應(yīng)損害認(rèn)知[29～31]。另外，生理情況下，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和salience網(wǎng)絡(luò)是參與腦內(nèi)各種信息處理，TIA或小卒中可能會造成這些認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的微觀損害。并且，有研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)Aβ沉積能使TIA或小卒中患者3 y內(nèi)認(rèn)知功能明顯下降，提示AD樣病理改變與小卒中及TIA后癡呆相關(guān)[32，33]。

4 TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的診斷和治療

TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的診斷主要是包括早期對高危人群進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的篩查和評估，關(guān)注與認(rèn)知相關(guān)的主訴，在病史采集及臨床檢查過程中及時識別、發(fā)現(xiàn)存在顯著的認(rèn)知、感知或日常生活能力下降的高危人群，但目前指南不推薦任何一個評估測驗作為通用的工具，而應(yīng)個體化的選擇[34]。

TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的治療可以分為病因治療和對癥治療?？刂谱渲械奈ｋU因素，減少卒中的發(fā)生，延緩卒中的進(jìn)展，是卒中后認(rèn)知障礙預(yù)防的根本方式。病因治療包括他汀類降脂固斑塊、血糖控制、生活方式的改善如戒煙限酒、體重控制等;此外，病因治療還包括抗血小板治療、抗凝治療、溶栓及血管介入治療。既往指南并不推薦對輕型卒中和快速緩解的卒中患者給予溶栓及血管內(nèi)介入治療，然而，近來越來越多的研究證據(jù)開始支持溶栓及血管內(nèi)介入治療。我國卒中指南對于輕型致殘性急性缺血性卒中患者，推薦溶栓治療，而對于輕型非致殘性急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓治療獲益程度尚不確定[35]。

對癥治療包括藥物治療和康復(fù)治療。目前指南推薦應(yīng)用的藥物如下：膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏可用于卒中后認(rèn)知障礙的治療，改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力;美金剛、巴拉汀、尼麥角林、尼莫地平、丁苯酞等對TIA或小卒中后認(rèn)知障礙可能有效;而雙氫麥角毒堿、胞磷膽堿、腦活素等效果尚不確切[34]。但上述藥物目前爭議較大，仍需進(jìn)一步臨床研究。

5 小結(jié)與展望

TIA 或小卒中不僅是重度腦血管事件的先兆表現(xiàn)，同時也是老年認(rèn)知障礙的重要危險因素。TIA或小卒中可造成廣泛的認(rèn)知功能障礙，主要包括注意力、視空間力、執(zhí)行力、語言能力和記憶，其在我國發(fā)生率較高，且有上升趨勢。對TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預(yù)防可延緩認(rèn)知功能障礙及癡呆的發(fā)展進(jìn)程，對卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防和診治有重要意義。但TIA或小卒中后認(rèn)知障礙的篩選、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療仍需進(jìn)一步研究。