白藜蘆醇抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究

徐 磊綜述， 莽 靖， 徐忠信審校

動(dòng)脈粥樣硬化為缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的病理基礎(chǔ)。正常的血管內(nèi)皮可阻止白細(xì)胞粘附,但在缺氧、高血壓等刺激下血管內(nèi)皮損傷，繼而通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)高表達(dá)粘附分子,同時(shí)分泌趨化因子,促進(jìn)白細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、血小板等粘附于受損的血管壁,并經(jīng)受損的內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入內(nèi)膜下。隨著內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積，一方面，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞;另一方面，血管中層的平滑肌細(xì)胞受刺激遷移至內(nèi)膜并增殖,導(dǎo)致血管平滑肌增厚。在此過(guò)程中成纖維細(xì)胞也出現(xiàn)增殖和遷移，分泌基質(zhì),與血管平滑肌細(xì)胞一起形成纖維斑塊?？梢?，氧化應(yīng)激等因素?fù)p傷動(dòng)脈內(nèi)膜誘發(fā)的慢性炎癥-纖維增生反應(yīng)終導(dǎo)致動(dòng)脈壁脂紋、粥樣斑塊及復(fù)合病變的形成。這里炎性反應(yīng)不僅貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展全程，而且也包含了血管壁細(xì)胞、血液細(xì)胞、多種炎性及增殖性因子的相互作用。隨著腦血管病逐漸成為危險(xiǎn)人類健康主要疾病，對(duì)于治療與預(yù)防腦血管病的研究也逐漸深入。白藜蘆醇(Resveratrol)逐漸成為研究熱點(diǎn)。白藜蘆醇抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制目前較少文章進(jìn)行介紹，本文將進(jìn)以綜述。

1 白藜蘆醇簡(jiǎn)介

白藜蘆醇為一種天然酚類和植物抗毒素，廣泛存在于中藥虎杖、葡萄和花生等70多種植物中，其在細(xì)胞水平具有廣泛的生物活性及藥理活性，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、細(xì)胞周期抑制劑、抗衰老、神經(jīng)及心臟保護(hù)等特性。白藜蘆醇是一種水溶性較差的低分子量多酚二苯乙烯。在自然界中，它存在于兩個(gè)異構(gòu)體：順式和反式，后者對(duì)健康的獲益作用更加明顯。白藜蘆醇口服后迅速有效吸收，由于首先通過(guò)肝臟代謝，所以其生物利用度低。口服后30 min血漿中白藜蘆醇的濃度達(dá)到峰值，白藜蘆醇代謝為葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合物，這些代謝產(chǎn)物可促進(jìn)白藜蘆醇的藥理活性。大約75%的這種多酚是通過(guò)糞便和尿液排出體外。然而，由于其親脂性，白藜蘆醇可能被綁定到血液或親脂性組織中的細(xì)胞部分，導(dǎo)致其濃度低估。白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎、抗增殖作用生物活性，在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化方面白藜蘆醇的作用越來(lái)越受到重視。

2 白藜蘆醇抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制

2.1 抗炎活性 炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起著重要作用，從開始到進(jìn)展，最終斑塊破裂或堵塞血管。白藜蘆醇抑制白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、IL-12、干擾素(IFNγ)、和腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6、和IL-8生產(chǎn)，并且可以減輕促炎癥轉(zhuǎn)錄因子，核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白-1[1]。IL-18是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、促炎癥反應(yīng)因子，其介導(dǎo)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的趨化因子和粘附分子表達(dá)提高炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，Venkatesan等[2]報(bào)道白藜蘆醇抑制IL-18。前列腺素E2(PGE2)在炎癥中起重要作用，其合成需環(huán)氧合酶-2(COX-2)催化，白藜蘆醇可以抑制COX-2活性和調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[3]，因此可以抑制PGE2的生成。白細(xì)胞介素IL-6是一個(gè)循環(huán)的細(xì)胞因子，已被確定為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥標(biāo)志物，通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流到體外培養(yǎng)的小鼠巨噬細(xì)胞，白藜蘆醇抑制IL-6基因表達(dá)和蛋白的合成和分泌[4]。白藜蘆醇可以減少刺激內(nèi)皮細(xì)胞其他炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞粘附分子、血管細(xì)胞黏附分子(促進(jìn)單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面)表達(dá)和粘附[5]，此外白藜蘆醇也抑制由免疫球蛋白E介導(dǎo)如組胺和腫瘤壞死因子的介質(zhì)釋放，在活化的小鼠骨髓源性肥大細(xì)胞在體外顯示：白藜蘆醇強(qiáng)烈抑制免疫球蛋白E介導(dǎo)的白三烯和前列腺素D(PGD)的釋放[6]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)募集單核細(xì)胞到炎癥反應(yīng)部位誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，白藜蘆醇抑制TNF-α誘導(dǎo)MCP-1分泌和轉(zhuǎn)錄，抑制MCP-1誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移[7]。以上表明，白藜蘆醇抑制促炎細(xì)胞因子的生成和抗炎作用，能夠?qū)?dòng)脈粥樣硬化有效抑制、轉(zhuǎn)歸、進(jìn)展緩慢。

2.2 抗氧化活性 氧化應(yīng)激已被證明可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化加重。白藜蘆醇通過(guò)減輕過(guò)氧化氫和兒茶酚雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而起到防止氧化應(yīng)激作用[8]，在1～100 mol/L濃度下，白藜蘆醇顯著抑制細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外ROS的產(chǎn)生。另有報(bào)道白藜蘆醇增加心肌細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化劑和二期酶，這些增強(qiáng)的細(xì)胞防御系統(tǒng)提供抗氧化保護(hù)[9]。除此之外研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇是一種抗氧化劑和膳食多酚，抵消了PMA誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞及通過(guò)激活A(yù)MPK上調(diào)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)水平，抑制IL-1β、TNF-α、和MCP-1水平而抑制其相關(guān)的炎癥[10]。GSH是一種生理抗氧化劑，它是多種酶的輔助因子，在多種細(xì)胞過(guò)程中起著重要作用，其缺陷與許多人類疾病的病因和進(jìn)展有關(guān)，包括心血管疾病、老年病和糖尿病，高糖處理的單核細(xì)胞GSH水平顯著降低，導(dǎo)致MCP-1和IL-8等趨化因子的產(chǎn)生增加[11]，ApoE -/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)中GSH抑制巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收，研究表明白藜蘆醇對(duì)細(xì)胞內(nèi)GSH穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是其有益的作用[12]。白藜蘆醇可以保護(hù)心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞免受氧化和電誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)GSH損傷[9]，白藜蘆醇增加了超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化酶的表達(dá)，從而減少自由基的形成和防止內(nèi)皮損傷。而且白藜蘆醇還抑制活性氧生成酶的活性，它能抑制次黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶和髓過(guò)氧物酶。一些研究人員認(rèn)為，這些酶的表達(dá)或抑制是白藜蘆醇防止氧化損傷的實(shí)際機(jī)制。上述表明，白藜蘆醇是一種強(qiáng)效的抗氧化劑。

2.3 抑制血小板聚集 內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，血小板聚集并粘附于受損細(xì)胞表面并被激活。這可以啟動(dòng)血栓形成過(guò)程，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和臨床后遺癥中起關(guān)鍵作用。沉積的血小板可釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子，刺激平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖和遷移，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。白藜蘆醇通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)血小板的聚集功能。首先，白藜蘆醇同時(shí)抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)和血小板活化及血小板粘附于膠原蛋白[13]，在體外10～1000 mol/L濃度下，白藜蘆醇顯著抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，并呈濃度依賴性。在體內(nèi)，白藜蘆醇也能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[14]。其次，白藜蘆醇通過(guò)干預(yù)鈣離子通道，抑制凝血酶刺激血小板的內(nèi)流進(jìn)而抑制血小板聚集能力[15]。第三，組織因子(TF)即細(xì)胞表面的糖蛋白是一種2類細(xì)胞因子受體啟動(dòng)凝血起主要作用，在止血后組織損傷在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病誘發(fā)血栓形成[16]，很少或沒(méi)有TF在正常動(dòng)脈內(nèi)膜或中層發(fā)現(xiàn)，而豐富的TF在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)。在暴露于各種病理生理刺激的內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞，白藜蘆醇呈劑量依賴性抑制NF-κB/相對(duì)依賴的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而能顯著降低TF活性[17]。第四,白藜蘆醇對(duì)血小板的影響可能是通過(guò)直接的、不可逆的環(huán)加氧酶活性的抑制作用介導(dǎo)，導(dǎo)致誘導(dǎo)凝血和血管收縮的血栓素A2生成減少[18]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)阿司匹林抵抗人群依然能抑制血小板[19]，白藜蘆醇可以抑制環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2基因逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)而產(chǎn)生可以抑制血小板聚集的前列腺素，白藜蘆醇通過(guò)內(nèi)源性和外源性途徑誘導(dǎo)血小板凋亡。

2.4 抑制泡沫細(xì)胞生成 動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈血管內(nèi)膜增厚的一種慢性炎癥性疾病，巨噬細(xì)胞內(nèi)膜下沉積形成泡沫細(xì)胞的程度代表動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展嚴(yán)重程度[20]。通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放大量促炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧，加速炎癥細(xì)胞募集、血管平滑肌細(xì)胞遷移/增殖、ECM沉積和血栓形成促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[21]。因此，單核細(xì)胞募集率及其隨后在動(dòng)脈血管壁中分化為巨噬細(xì)胞決定動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程和進(jìn)展的程度。白藜蘆醇和結(jié)構(gòu)相關(guān)的酚已被證明能直接增加AMPK及其相關(guān)活化劑的活性，最近研究表明AMPK通過(guò)誘導(dǎo)ABCG1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成[22]。此外，白藜蘆醇通過(guò)刺激SIRT1和AMPK活性顯著降低肝細(xì)胞和動(dòng)物肝臟中脂質(zhì)的積累[23]。有報(bào)道稱：?jiǎn)魏思?xì)胞集落刺激因子(MCSF)有助于單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化并進(jìn)而遞呈受體吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，抑制MCSF表達(dá)和泡沫細(xì)胞形成會(huì)有效降低動(dòng)脈硬化發(fā)展，白藜蘆醇具有明顯抑制MCSF和粒細(xì)胞集落刺激因子[24]。Park等[25]報(bào)道，通過(guò)降低ROS生成和MCP-1的表達(dá)，白藜蘆醇抑制脂多糖誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成。

2.5 新生血管中作用 新生血管是從已有血管形成新毛細(xì)血管的過(guò)程。新生血管有可能增加缺血組織的血液灌注，另一方面，新生血管可能破壞原斑塊并促進(jìn)斑塊破裂。研究表明，白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮型一氧化氮合酶eNOS、小凹蛋白1(caveolin-1)、血紅素加氧酶-1，從而生成心肌新生血管并對(duì)抗由缺血再灌注導(dǎo)致心肌損傷[26]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，并保持與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過(guò)程中血管的小管形成，白藜蘆醇通過(guò)抑制VEGF和bFGF進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的減少抑制血管生成發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抑制VEGF和bFGF在小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成。白藜蘆醇對(duì)血管生成的影響是多方面的，白藜蘆醇在缺血心肌中促血管生成，而在多種癌癥和腫瘤中抗血管生成[27]。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)新生血管內(nèi)生成白藜蘆醇是抑制作用，進(jìn)而起到穩(wěn)定斑塊作用。

2.6 調(diào)節(jié)血管收縮與擴(kuò)張 內(nèi)皮細(xì)胞的功能之一是維持血管擴(kuò)張劑,如一氧化氮(NO)與血管收縮劑;如內(nèi)皮素-1(ET-1)之間的平衡。他們共同協(xié)作提供了內(nèi)皮細(xì)胞壁抗血栓和防止動(dòng)脈粥樣硬化。白藜蘆醇具有調(diào)節(jié)這些血管擴(kuò)張劑與血管收縮生成作用。白藜蘆醇擴(kuò)血管作用主要是通過(guò)提高eNOS表達(dá)與活性進(jìn)而增加一氧化氮生物利用度，此外白藜蘆醇可以降低內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ 1型受體等血管收縮分子表達(dá)[28]。ET-1是一種強(qiáng)效內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管收縮劑，白藜蘆醇可通過(guò)干預(yù)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2途徑抑制應(yīng)變誘導(dǎo)ET-1基因分泌和ET-1 mRNA水平以及啟動(dòng)子活性[8]。此外，環(huán)氧化酶-1(COX- 1)[前列腺素(PG)合酶]可催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間體，即前列腺素(PG)、前列腺素H2(PGH2)，隨后將其轉(zhuǎn)化為血栓素A2，一個(gè)短暫的生物制劑，一種強(qiáng)有力的血管收縮劑可誘導(dǎo)血小板聚集。白藜蘆醇被證明是一種有效的過(guò)氧化物酶介導(dǎo)以時(shí)間和濃度依賴性可滅活COX-1和抑制COX-1的活性[18]。以上表明白藜蘆醇可以調(diào)節(jié)血管收縮與舒張進(jìn)而抗動(dòng)脈粥樣硬化。

2.7 抑制低密度脂蛋白氧化修飾 低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和血管內(nèi)皮的炎癥過(guò)程中起重要作用，氧化后低密度脂蛋白(ox-LDL)是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要原因，也是內(nèi)皮細(xì)胞促炎分子表達(dá)的主要原因，因此去除修飾后的ox-LDL是治療炎癥反應(yīng)重要方式。白藜蘆醇主要通過(guò)以下形式抑制LDL氧化修飾，首先能以濃度依賴形式阻止血管壁攝取氧化的LDL；其次可能通過(guò)其抗氧化活性和金屬螯合能力介導(dǎo)阻止低密度脂蛋白過(guò)氧化，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[29]。通過(guò)這種抑制低密度脂蛋白氧化作用，白藜蘆醇阻斷了氧化脂蛋白的內(nèi)化。以上表明白藜蘆醇是一種可能治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物[29]。

3 總結(jié)及展望

白藜蘆醇具有許多藥理作用，主要通過(guò)抗炎活性、抗氧化活性、抑制血小板聚集、抑制泡沫細(xì)胞生成、抑制斑塊內(nèi)新生血管、調(diào)節(jié)血管收縮與舒張、抑制低密度脂蛋白氧化修飾等機(jī)制進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化。目前臨床上對(duì)于抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療方案比較單一，通過(guò)對(duì)白藜蘆醇抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究使其成為腦卒中預(yù)防的新藥提供理論依據(jù)。然而白藜蘆醇在人體治療的有效性尚未確立，距離真正成為預(yù)防腦卒中臨床用藥尚有一段距離。通過(guò)對(duì)白藜蘆醇抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制分析總結(jié)，也為找抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療靶點(diǎn)和新藥的研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

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