吡啶并嘧啶類化合物的合成研究

皮 貞,李成林,李 俊,劉 娥

(荊楚理工學(xué)院 化工與藥學(xué)院，湖北 荊門 448000)

雜環(huán)類有機化合物是當(dāng)今有機化學(xué)領(lǐng)域重要的組成部分，而含氮的雜環(huán)化合物更是由于其具有廣泛的生物活性而備受重視。吡啶并嘧啶類化合物作為重要的含氮雜環(huán)化合物，因其良好的農(nóng)藥和醫(yī)藥活性，人們將其應(yīng)用在農(nóng)藥的研發(fā)和人類疾病的預(yù)防及治療中，并取得了一系列成果。在農(nóng)藥的研發(fā)方面有研究表明，該類化合物可用作除草劑、殺蟲劑[1]并擁有調(diào)節(jié)植物生長[2]的農(nóng)藥活性等, 如：化合物a、b對闊葉雜草具有一定的抑制效果[3]。通過藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 吡啶并嘧啶類化合物作為一些生物活性的核心結(jié)構(gòu)，可用于抗癌、抗菌、抗痙攣、退熱、止痛、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用、且在消炎[4]、利尿等方面具有較好的效果. 由于此類化合物對抑制二氫葉酸還原酶具有顯著的作用，所以對腫瘤、癌癥、白血病、艾滋病及神經(jīng)性疾病等也有很好的治療作用[5-6]，如現(xiàn)已出現(xiàn)的治療精神疾病的藥物中就有治療精神分裂癥的帕潘立酮、利培酮等利用了其藥理活性。本文將選取幾種具體的吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物、吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物、吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物，分析他們的合成方法比較優(yōu)缺點。

1 吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物的合成與分析

到目前為止文獻(xiàn)中報導(dǎo)的吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物的合成方法有許多，以前的合成方法主要是以取代-2-氨基吡啶為基本原料通過環(huán)化反應(yīng)進行合成，大部分的反應(yīng)條件難以控制，操作復(fù)雜，收率很低，有的還要使用有毒的催化劑等。如：(1)1980年Bernath將2-氨基吡啶與2-取代乙酰乙酸乙酯在高溫下反應(yīng)成環(huán)得到相應(yīng)產(chǎn)物的方法加以改進，用聚磷酸為溶劑，以三氯氧磷為催化劑加熱關(guān)環(huán)，反應(yīng)式如圖1，使得產(chǎn)物的收率提高。但是聚磷酸屬二極無機酸性腐蝕物品，皮膚或眼接觸可能引起灼傷，如果吸入蒸氣或霧，有可能對呼吸道產(chǎn)生刺激和損害作用。三氯氧磷為無色透明的帶刺激性臭味的液體，遇水蒸氣分解成磷酸與氯化氫，含磷可致磷中毒且對皮膚、粘膜有刺激腐蝕作用。

圖1

(2)吳丹[7]結(jié)合2003年的一篇文獻(xiàn)[8]在發(fā)表的文章中指出：取代-2-氨基吡啶和鄰氯苯甲酸，以DMF為溶劑，銅為催化劑，在超聲波照射下可以進行縮合，生成吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物，反應(yīng)式如圖2，但該反應(yīng)條件難以控制而使其應(yīng)用具有很大的局限性。

圖2

(3)2004年，Munchhof[9]等人報道了以2-氨基-3-羥基吡啶為原料，攪拌條件下慢慢滴入2-乙酰丁內(nèi)酯，油浴加熱125～130℃下回流20h，得到了一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，產(chǎn)物收率85%,但同樣的反應(yīng)比較復(fù)雜。

經(jīng)過了多次對吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物合成方法的深入研究，結(jié)合前人的經(jīng)驗，在2013年的文獻(xiàn)[10]報道中指出了一種高效簡便，綠色環(huán)保的合成吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的新方法。這種方法以2-氨基吡啶類化合物與丁炔二酸酯為底物，在無催化劑的條件下，以水作為溶劑，在空氣氛圍中反應(yīng)生成一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物。與以前的反應(yīng)相比，該環(huán)化反應(yīng)原料廉價易得、實驗操作十分簡單、條件極為溫和(在室溫下進行即可)，而且得到了單一的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率都在中等以上(最高產(chǎn)率達(dá)到了97%)。

2 吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成與分析

對于吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成，研究人員主要從吡啶環(huán)出發(fā)關(guān)環(huán)和從嘧啶環(huán)出發(fā)關(guān)環(huán)兩個方面進行研究，其中取得的成果比較好的有：2001年，Bagles[11]報道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮與丁炔酮在室溫或60℃時經(jīng)Michael加成再環(huán)化脫水，通過一步或兩步反應(yīng)能合成吡啶并[2,3-d]嘧啶，產(chǎn)品不需進一步純化，而且步驟少，區(qū)域選擇性好，收率可達(dá)到96%以上，純度大于95%，2003年，Wang[12]等從取代-2-氨基煙堿腈制備膦亞胺，膦亞胺與異氰酸酯作用后生成碳二亞胺，后者在及溫和的條件下與氨氣關(guān)環(huán)，該方法收率普遍在80%以上，反應(yīng)條件溫和，步驟少并且高效。為更全面地了解吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物并掌握其更好的合成方法，科學(xué)家仍然在不斷努力與實驗，如Carrithers V.F.[13]等以2-氨基煙堿腈為原料，在催化劑三氟乙酸作用下，與原甲酸三甲酯反應(yīng)的中間體進一步與甲基肼反應(yīng)得到吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物，反應(yīng)式為：

圖3

Johann,C.[14]等在2011年發(fā)表的文獻(xiàn)中指出用2-氨基煙酸與氯苯在EDC-HCL作用下，反應(yīng)形成酰胺基吡啶類中間體，進而分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物，反應(yīng)式為：

但此反應(yīng)中的氯苯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制和麻醉作用，對皮膚和粘膜有刺激性且對環(huán)境有嚴(yán)重危害，對水體、土壤和大氣均可造成污染，故可研究找其它的物質(zhì)代替。

3 吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物的合成與分析

吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物的研究文獻(xiàn)與之吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物和吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物相比較少，本文也將只選取近兩年或是優(yōu)點相對突出的關(guān)于這兩類化合物的合成方法與應(yīng)用進行討論。

3.1 吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物

以5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物為例，在已有關(guān)于5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物的合成報道中，多將吡啶酮作為原料，使其與DMF-DMA在羰基a位進行縮合然后進行胍環(huán)合得到目標(biāo)化合物，而2016年，李世寧，孫春玲等[15]人在發(fā)表的文獻(xiàn)中指出他們用了一種新的方法進行合成，該方法克服了用以前方法時難以在4位引入取代基的缺點，其特點是，以芐胺為原料，經(jīng)過取代，縮合，水解，脫保護等步驟，設(shè)計合成了在4位有取代基的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物，并且他們的研究表明，低溫條件下選用KH作為堿性反應(yīng)物，經(jīng)鈀催化芳雜環(huán)鹵化物羰基化反應(yīng)時控制溫度在80℃，壓強在0.5MPa時反應(yīng)效果最好，此類化合物對乳腺癌細(xì)胞MCF-7具有一定的抑制活性。

3.2 吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物

該類化合物的農(nóng)藥學(xué)活性研究較少，近期有2016年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)[16報道以N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯為原料，合成的一種新型吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物在測定濃度下有較好的殺菌活性，可進一步合成農(nóng)用殺菌劑，而藥理學(xué)活性研究較多，如用硫脲與a-溴代酮作用，再用四氫吡啶酮縮合，得到取代噻唑基四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物，能夠用于治療白血病，抑制血小板聚集等；1995年有Thompson[17報道用原甲酸三乙酯對4-氨基-3-氰基吡啶化合物關(guān)環(huán)，得到吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物，該化合物對于離體的EGFR(表皮生長因子受體)絡(luò)氨酸激酶有顯著的抑制活性；2015年有文獻(xiàn)[18報道以對硝基苯酚為原料，經(jīng)O-烷基化、N-烷基化、縮合、環(huán)合、還原、加成反應(yīng)合成的含四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶環(huán)的雙芳基脲類化合物部分表現(xiàn)出良好的抗腫瘤細(xì)胞增值活性等。

4 總結(jié)與前景展望

吡啶并嘧啶類化合物的種類繁多，相對的其合成方法也有很多，該類化合物潛在的農(nóng)藥與醫(yī)藥活性是促使研發(fā)人員不斷研究的動力，隨著時間的推移與科技的進步，陸續(xù)有新的該類化合物被發(fā)現(xiàn)與合成，可合成的方法雖多，能做到原料經(jīng)濟環(huán)保，操作簡單的卻比較少，對此，努力尋找到經(jīng)濟環(huán)保的合成路線，將在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上推動研發(fā)的進程，推動工業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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