鹽酸阿考替胺工業(yè)化生產(chǎn)的研究

何 雷，魏 娜，余 俊，于海洲

(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司， 江蘇 連云港 222000)

阿替考胺(Acotiamide)，化學(xué)名：N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲?；?-氨基]噻唑-4-甲酰胺，原料藥采用鹽酸鹽形式。本品是由日本澤里新藥株式會社和日本安斯泰來制藥聯(lián)合開發(fā)上市，主要用于治療功能性消化不良以及消化不良引起的餐后飽脹、上腹?jié)q和早飽等[1]。鹽酸阿考替胺主要通過抑制乙酰膽堿酯酶的機(jī)制促進(jìn)胃動力、改善胃容納障礙和增強(qiáng)胃底擴(kuò)張[2]。

文獻(xiàn)[3]提供了采用一鍋法制備阿考替胺的工藝，但該工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)比較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制；文獻(xiàn)[4]報道了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，該方法原料成本高，工業(yè)化困難；文獻(xiàn)[6]提供的鹽酸阿考替胺制備工藝簡單，但是工藝中采用了氯化鋁和三苯氧磷等危險難處理的試劑。本研究在文獻(xiàn)[5]的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，縮短生產(chǎn)步驟，采用溫和的反應(yīng)條件和安全的試劑，使工藝更加適合工業(yè)化。

1 儀器和試劑

Bruker AV500核磁共振儀對產(chǎn)物進(jìn)行1H NMR表征，TMS為內(nèi)標(biāo)；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質(zhì)譜儀，熔點(diǎn)測定儀RYT-3(天津天大天發(fā)科技有限公司)，安捷倫1260液相色譜儀。

原料A購于上海邦成化工有限公司，純度98.2%；原料B購于鎮(zhèn)江藍(lán)德特藥業(yè)科技有限公司，純度98.6%；其他試劑均采購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 中間體2的合成

原料A(4.5kg)、TBTU(7.5kg)、DIEA(6.0kg)、原料B(3.8kg)和甲苯(45L)加到反應(yīng)釜中，加熱至回流，保持回流5h，冷卻反應(yīng)液至30℃，加入乙醇(45L)，攪拌3h，過濾，固體用乙醇(10L×2)打漿，之后在50℃下鼓風(fēng)干燥25h，得到中間體2粉紅色固體5.8kg，收率81.3%(以原料A計)。

2.2 中間體3的合成

中間體2(5.8kg)、吡啶鹽酸鹽(5.4kg)、吡啶(1.2L)和DMF(25L)加到反應(yīng)釜中，加熱反應(yīng)液至150℃，保溫反應(yīng)8h，停止加熱，加入二口惡烷(30L)和水(30L)，降溫至30℃，保溫攪拌3h過濾，濾餅用二口惡烷(10L×2)打漿，在60℃下鼓風(fēng)干燥20h，得到中間體3淡黃色固體4.9kg，收率80.6%。

2.3 阿考替胺的合成

將中間體3(4.9kg)、N,N-二異丙基乙二胺(3.3kg)和甲苯(45L)加到反應(yīng)釜中，加熱回流，反應(yīng)20h，停止加熱，加入乙醇(7L)和正庚烷(50L)，緩慢冷卻至20℃，析晶3h，過濾，固體用正庚烷(10L×2)打漿，在40℃下鼓風(fēng)干燥15h，得到阿考替胺淡黃色固體(4.7kg)，收率75.0%。

2.4 鹽酸阿考替胺的合成

將阿考替胺(4.7kg)、異丙醇(16L)和純化水(4L)加熱至回流，保溫15min，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值3～4，緩慢冷卻至30℃，保溫攪拌2h，過濾，濾餅在40℃下鼓風(fēng)干燥15h，得到鹽酸阿考替胺4.8kg，收率：94.4%。熔點(diǎn)：195.1～195.6； HPLC：99.92%；Ms(m/e)：451.8[M+H]+；1H NMR(500 MHz， CDCl3)δ：1.31～1.36(m, 12H), 3.15～3.18(t，J=7.0，2H)，3.61～3.64(m，4H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.91(s，1H)，8.74～8.76(t，J=5.8,1H)，9.67(br，1H)，11.80(br，1H)。

3 結(jié)論

本研究中，采用縮合劑TBTU和DIEA代替AlCl3，簡化了反應(yīng)的后處理，去除了活化酯的制備，減少了反應(yīng)步驟，同時采用鹽酸吡啶代替硫酸，使生產(chǎn)操作更加安全。

[1] Tack J, Talley N J, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterology, 2006, 130(5): 1466-1479.

[2] Altan E, Masaoka T, Farre R, et al. Acotiamide, a novel gastroprokinetic for the treatment of patients with functional dyspepsia: postprandial distress syndrome[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6(5): 533-544.

[3] 杜煥達(dá),丁建圣,何用富,等.一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽的方法: CN,104045606[P].2014-07-11.

[4] 黃建金. 一種鹽酸阿考替胺的合成方法: CN,103665023[P]. 2013-12-23.

[5] 白曉光, 楊志衡, 李子強(qiáng), 等. 鹽酸阿考替胺三水合物的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015,46(3): 230-232.