抗結(jié)核藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射不同藥物治療結(jié)核性腦膜炎的療效分析

曾 山 熊 彬

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis)是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜和脊髓膜的非化膿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，是TB中最嚴(yán)重的一種，病死率、致殘率極高[1]，是常見的肺外結(jié)核之一。由于近年結(jié)核病高發(fā)，結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率也有所上升，在全身有效的抗結(jié)核藥物和激素治療后，其病死率仍較高[2]。結(jié)核性腦膜炎的藥物治療方案是將常規(guī)抗結(jié)核藥物異煙肼(Isoniazid)、利福平(rifampicin)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)列為基礎(chǔ)用藥，再聯(lián)合鏈霉素(streptomycin)、乙胺丁醇( ethambutol)或喹諾酮類藥物中的一種作為常規(guī)治療方案，以口服和靜脈滴注為主，由于部分結(jié)核藥物受到血腦屏障的阻礙作用，在腦脊液中不能達(dá)到有效的藥物濃度，因此靜脈或口服抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性腦膜炎療效不佳，患者的死亡率及致殘率較高[3]。為提高結(jié)核性腦膜炎的療效，臨床上多采用鞘內(nèi)注射以提高腦脊液中抗結(jié)核藥物的有效濃度，提高抗結(jié)核藥物殺死結(jié)核桿菌的強(qiáng)度。現(xiàn)將2013年1月至2016 年7月在我院治療的80例結(jié)核性腦膜炎患者作一臨床回顧性分析。比較常規(guī)抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性腦膜炎基礎(chǔ)上聯(lián)合不同藥物鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月至2016 年7月收治的結(jié)核性腦膜炎患者，按以下納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇：

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①符合結(jié)核性腦膜炎的診斷，如有頭痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，查體腦膜刺激征陽性，腦脊液改變呈非化膿性炎癥；②除外隱球菌性腦膜炎及其他病因者；③合并活動性肺結(jié)核或肺外結(jié)核；④抗結(jié)核藥物治療有效。若符合上述①+②+③、①+②+④或全部、涂片找到抗酸桿菌均為確診病例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎、心等臟器有嚴(yán)重功能障礙的患者或患有癲癇、糖尿病；②妊娠期或哺乳期婦女；③頭顱CT或MRI證實有腦血管意外和顱內(nèi)腫瘤的患者；④治療時間少于8周，未治愈而自動出院的患者。

將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的80例患者按治療方法不同分為A、B、C三組，其中A組30例，男16例，女14例，平均年齡(40.37±19.21)歲，B組25例，男12例，女13例，平均年齡(40.20±18.15歲)；C組25例，男13例，女12例，平均年齡(40.72±17.57)歲。各組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 A組治療方案 3個月的HRZE(住院期間異煙肼、利福平通過靜脈給藥，吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服給藥，共12周)，9個月的HR(劑量根據(jù)患者體重決定)[5]。同時配合注射用還原性型谷胱甘肽(1.2g+5%GS 100ml)保肝治療(商品名：綠汀渃，山東綠葉制藥有限公司，規(guī)格：0.6g/支，國藥準(zhǔn)字：H44034035)，靜脈滴注地塞米松(地塞米松磷酸鈉注射液，安徽聯(lián)誼藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1ml：5mg/支，批準(zhǔn)文號：H34021930)治療(初始劑量為10-15mg/天，臨床癥狀緩解后，5-7天減量，直至停用)，根據(jù)顱內(nèi)壓情況單用或交替使用甘露醇、速尿以及甘油果糖降低顱內(nèi)高壓。

1.2.2 B組治療方案 在A組治療方案基礎(chǔ)上給予鞘內(nèi)注射異煙肼(異煙肼注射液，天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格：100mg/支，國藥準(zhǔn)字：H12020970)100mg+地塞米松2.5mg。

1.2.3 C組治療方案 在B種治療方案基礎(chǔ)上增加鞘內(nèi)注射尿激酶(洛欣，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10萬U/瓶，國藥準(zhǔn)字：H44024035)10萬U。

具體方法：常規(guī)行腰穿測得腦脊液壓力，根據(jù)腦脊液壓力高低，緩慢放出腦脊液5-20ml后予以鞘內(nèi)給藥，起初3-4次/周，每周送檢一次腦脊液常規(guī)、生化，根據(jù)腦脊液壓力、常規(guī)、生化等檢查結(jié)果的恢復(fù)情況逐漸減少鞘內(nèi)注射次數(shù)，直至腦脊液檢查恢復(fù)正?；?周后腦脊液指標(biāo)仍無明顯改善則終止鞘內(nèi)給藥。B、C組患者每次行鞘內(nèi)給藥后，去枕平臥6小時。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后所有結(jié)腦患者的腦脊液壓力、細(xì)胞計數(shù)、蛋白定量、葡萄糖和氯化物的水平。療效標(biāo)準(zhǔn)[5]：① 顯效：臨床癥狀明顯緩解，腦脊液檢查恢復(fù)正常；② 有效：臨床癥狀基本消失，腦脊液細(xì)胞數(shù)<100×106/L，蛋白含量<2g/L；③ 無效：臨床癥狀加重或出現(xiàn)新的臨床癥狀，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，蛋白含量增加。并收集所有患者的臨床轉(zhuǎn)歸及殘障率，總有效率為(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 A、B、C三組總有效率分別為36.67%、68.00%、92.00%，B組患者總有效率明顯高于A組總有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.357，P=0.021)；C組患者總有效率高于A組總有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=17.689，P=0.001)；C組患者總有效率高于B組有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.500，P=0.034)，見表1。

表1 三組總有效率比較

2.2 腦脊液比較 三組患者治療后腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、細(xì)胞數(shù)、腦脊液壓力均明顯下降，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F值21.463～76.721，P<0.01)，治療后A組與B組、C組腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、細(xì)胞數(shù)、腦脊液壓力比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，B、C組腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)、腦脊液壓力比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B、C組葡萄糖、氯化物比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組治療后腦脊液各指標(biāo)比較

2.3 疾病轉(zhuǎn)歸A組中出現(xiàn)肢體障礙6例，智力障礙3例，視覺障礙4例，總殘障率(13/30，43.33%)。B組出現(xiàn)肢體障礙2例，智力障礙1例，視覺障礙1例，總殘障率(4/25，16.00%)C組出現(xiàn)肢體障礙1例，智力障礙0例，視覺障礙0例，總殘障率(1/25，4.00%)，B、C組的殘障率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.771，P=0.029；χ2=11.118，P=0.001)，C組殘障率低于B組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.000，P=0.157)。

3 討 論

結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核桿菌經(jīng)血液系統(tǒng)播散所致，常累及腦膜、腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜及腦血管，鏡下可見纖維蛋白、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等滲出物，當(dāng)滲出物壓迫、損害顱底神經(jīng)(視神經(jīng)、動眼神經(jīng))時，則會出現(xiàn)相應(yīng)的腦神經(jīng)損害臨床表現(xiàn)，未經(jīng)及時治療的中晚期患者蛛網(wǎng)膜下腔滲出物可發(fā)生機(jī)化進(jìn)而發(fā)生蛛網(wǎng)膜粘連、阻塞，引起腦積水，腦實質(zhì)出現(xiàn)壓迫萎縮，出現(xiàn)智力障礙，同時使常規(guī)治療藥物不易透過血腦屏障，治療效果較差，容易復(fù)發(fā)，甚至惡化，使死亡率與致殘率較高[6]。治療結(jié)核性腦膜炎的基本原則和肺結(jié)核相同，即早期、足量、聯(lián)合、規(guī)律、全程的運用抗結(jié)核藥物，異煙肼對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用，是抗結(jié)核治療的首選藥物，異煙肼作用強(qiáng)度與滲入到病灶部位的濃度有一定的相關(guān)性。因其分子小，滲透力強(qiáng)，可透過血腦屏障，具有較好的腦脊液藥代動力學(xué)，但其依然受血腦屏障的影響[7]。且異煙肼的代謝與乙?；^程密切相關(guān)，乙酰化過程需要N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，根據(jù)異煙肼在體內(nèi)乙?；俣鹊目炻譃榭齑x型和慢代謝型，我國快代謝型約占50%，慢代謝型約占20%[8]。常規(guī)劑量(成人0.3g/d，兒童10-15mg/Kg)[9]對腦脊液中的結(jié)核桿菌殺菌作用有限，因此臨床上采用在靜脈或口服全身用藥的基礎(chǔ)上，通過腰椎穿刺術(shù)行鞘內(nèi)給藥，增加腦脊液中異煙肼的藥物濃度，加大殺菌作用，提高結(jié)核性腦膜炎治療療效。在結(jié)核病急性期，特別是以滲出性改變?yōu)橹鞯慕Y(jié)核病灶，如結(jié)核性腦膜炎，早期使用抗結(jié)核藥物的同時輔以短程糖皮質(zhì)激素，可迅速退熱、減輕炎癥滲出，使積液消退，減少愈合過程中病灶部位纖維組織增生及粘連，降低后遺癥的發(fā)生，但劑量宜小，一般為常規(guī)劑量的1/2-2/3(10-20mg/d)[8]。本研究A組患者在早期全身給予抗結(jié)核藥物治療的同時靜脈給予小劑量地塞米松，B組患者在A組治療基礎(chǔ)上鞘內(nèi)注射異煙肼+地塞米松，鞘內(nèi)注射異煙肼可增加腦組織中異煙肼的殺菌強(qiáng)度，減少全身用藥的不良反應(yīng)。地塞米松可有效降低毛細(xì)血管和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性物質(zhì)的滲出，減輕患者的腦膜刺激征癥狀[10]。在一定程度上同時可減少纖維組織增生，降低腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白含量，減少腦脊液的生成，預(yù)防和治療椎管內(nèi)粘連或阻塞，改善腦脊液循環(huán)回收，降低顱內(nèi)高壓[11]。本研究證明鞘內(nèi)給予地塞米松聯(lián)合異煙肼可增加結(jié)核性腦膜炎的治療療效，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.357，P=0.021)，并可減少后遺癥的發(fā)生。B組的殘障率明顯低A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.771，P=0.029)。

尿激酶是一種蛋白水解物，從健康人尿液中提取所得，屬于第一代溶栓劑，尿激酶是纖溶酶原的激活劑，可使纖溶酶原激活成纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解蛋白凝塊，常用于溶栓治療[8]。尿激酶進(jìn)入腦脊液后，激活腦脊液中的纖溶酶原，使其活化為纖溶酶，纖溶酶可以降解纖維蛋白、分解腦脊液中的蛋白，降低腦脊液蛋白含量。另外，纖溶酶還可溶解椎管內(nèi)粘連組織，清除或改善椎管梗阻，使腦脊液循環(huán)通暢，從根本上解除腦積水對腦組織的刺激和機(jī)械性壓迫[12]。尿激酶聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)給藥可減少腦脊液中蛋白含量，減少組織粘連，有效避免或減少各種并發(fā)癥的發(fā)生。本研究C組患者在B組的基礎(chǔ)上增加尿激酶鞘內(nèi)給藥，研究證明C組總有效率高于A、B組總有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.357，P=0.021；χ2=4.500，P=0.034)。C組比A組比較，腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)、腦脊液壓力、葡萄糖、氯化物均有明顯改善(P<0.01)，B、C組蛋白、細(xì)胞數(shù)、壓力比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，B、C組葡萄糖、氯化物比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，C組的殘障率低于A組與B組，A、C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.118，P=0.001)，B、C組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.000，P=0.157)。

綜上所述，抗結(jié)核藥物對肺結(jié)核、腸結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等治療療效非常顯著，但常規(guī)抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性腦膜炎療效有限，其有效率低且預(yù)后較差，常發(fā)生各種后遺癥，影響患者的生活和工作，甚至危及患者生命。腰椎穿刺術(shù)為臨床上常用操作，安全性較高，本研究表明在常規(guī)抗結(jié)核治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注藥治療結(jié)核性腦膜炎能顯著提高有效率和減少患者的致殘率，且常規(guī)鞘內(nèi)注藥增加尿激酶能更好的降低患者的顱內(nèi)壓，減少患者顱內(nèi)壓增高所致的一系列臨床表現(xiàn)(頭疼、嘔吐、視乳頭水腫等)，降低患者腦脊液中的蛋白含量，減輕腦組織粘連，減少并發(fā)癥。總之，在常規(guī)抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上給予鞘內(nèi)給藥(異煙肼+地塞米松+尿激酶)能顯著的提高結(jié)核性腦膜炎患者的有效率、減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

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