麻醉藥物對間充質(zhì)干細(xì)胞毒性影響的研究進(jìn)展

梁就慶 王怡 張學(xué)弟 張良清 胡喆(通訊作者)

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524001）

1.引言

20世紀(jì)60年代，學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)。MSCs是一類具有多向分化、高度增殖和自我更新的多潛能成體干細(xì)胞。MSCs主要來源于骨髓，還被發(fā)現(xiàn)存在于臍帶血、胎盤等多種組織中[1]。并證實使用麻醉藥物預(yù)處理MSCs或者使用有保護(hù)特性的麻醉藥物能提高移植細(xì)胞的存活率與臨床療效[2]。近年來關(guān)于麻醉藥物是否影響MSCs的生物學(xué)特性已成為學(xué)者關(guān)注的重點。本文就近幾年的研究進(jìn)展作一綜述，為MSCs移植治療提供麻醉用藥參考。

2.MSCs的特點與現(xiàn)狀

MSCs由于具有較強(qiáng)的端粒酶活性，可以通過不對成稱分裂方式增殖，維持自身干性；可分化為成心肌、神經(jīng)、軟骨等組織細(xì)胞[3]。歸巢能力是MSCs的一個重要特征，有研究表明MSCs被招募至受損部位，通過旁分泌作用釋放多種物質(zhì)，促進(jìn)原位組織的修復(fù)[4]。

3.吸入麻醉藥物與MSCs

Zhou等[5]的研究表明七氟烷在體外可能對BMSCs有細(xì)胞毒性作用。Sun等[6]卻發(fā)現(xiàn)使用2%的七氟烷預(yù)處理鼠BMSCs2h可能激活PI3K/AKT通路，減輕線粒體膜潛在損傷，減少細(xì)胞凋亡。表明這種保護(hù)機(jī)制可能涉及MSCs產(chǎn)生的旁分泌因子。已知MSCs表面廣泛表達(dá)與其歸巢相關(guān)的受體如生長因子、趨化因子等，當(dāng)這些小分子物質(zhì)與微環(huán)境中的相應(yīng)配體結(jié)合后發(fā)揮驅(qū)動間充質(zhì)干細(xì)胞遷移、歸巢的作用。這表明鹵代類吸入麻醉藥在損傷環(huán)境下具有提高M(jìn)SCs存活、遷移和治療的潛在作用。

4.阿片類藥物與MSCs

Ficklscherer等[7]評估不同濃度的芬太尼處理24h對hMSCs呈濃度依賴性的增殖抑制，但只有0.05%的芬太尼才能顯著增加caspase-3蛋白表達(dá)，啟動細(xì)胞凋亡。但張等[8]通過舒芬太尼聯(lián)合人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs)移植治療大鼠心梗模型，更能減輕心肌梗死面積。阿片類藥物對MSCs生物特性需要更多的體內(nèi)、體外實驗去的驗證。

5.鎮(zhèn)靜催眠類藥物與MSCs

外周型苯二氮?類受體被發(fā)現(xiàn)在hMSCs中表達(dá)，苯二氮?類受體的混合型激動劑，對hMSCs的細(xì)胞活力有抑制效應(yīng)。Zhang等[9]將hBMSCs暴露于不同濃度的咪達(dá)唑侖，細(xì)胞活性呈時間和劑量依賴性降低，細(xì)胞形態(tài)隨著濃度升高出現(xiàn)胞質(zhì)縮小，胞膜出現(xiàn)空泡甚至凋亡。但Park等[10]最新的一項研究對比了咪達(dá)唑侖和依托咪酯對人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(hADSCs)的影響，發(fā)現(xiàn)即使最大濃度(50μM)依托咪酯或咪達(dá)唑侖與非藥物組相比并不影響ADSC的增殖與分化。

6.局部麻醉藥與MSCs

Lucchinetti等[11]對比了不同濃度局麻藥利多卡因、布比卡因和羅哌卡因處理鼠BMSCs，發(fā)現(xiàn)局麻藥在濃度100uM時都抑制BMSCs的增殖與分化。Zhang等[12]對比了羅哌卡因、布比卡因和氫羥強(qiáng)的松對人成纖維細(xì)胞、腱細(xì)胞以及ADSCs的毒性作用。發(fā)現(xiàn)0.5%布比卡因和羅哌卡因均能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、腱細(xì)胞壞死，而布比卡因的毒性更顯著。

7.結(jié)語

不同的麻醉藥對MSCs的影響不盡相同，相同藥物對不同種類的MSCs產(chǎn)生的影響以及可能的機(jī)制也都尚未明確。在本綜述中，我們著重分析了多種麻醉藥物對MSCs的生物特性的潛在作用。而這些藥物獨(dú)有的物理和化學(xué)特性可能是造成它們對不同細(xì)胞類型相對毒性差異的一個原因。在這種龐雜的生理環(huán)境中，藥物對細(xì)胞的影響可能會變得更為復(fù)雜，需要進(jìn)一步深入鉆研。

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