子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙祖英

（梧州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 廣西 梧州 543000）

1.血管生成平衡的改變與子癇前期

血管生成因子的失衡在子癇前期發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。這種異?？梢灾庇^描述為子癇前期病人血循環(huán)中胎盤生長因子（PIGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平明顯下降，而可溶性Fms樣酪氨酸激酶1（sFlt1）表達(dá)明顯升高。VEGF生物學(xué)效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化主要通過兩種高親和受體酪氨酸激酶VEGF受體1（也稱胎肝酪氨酸樣（Flt-1））和VEGF受體2（也稱激酶結(jié)構(gòu)域相關(guān)受體（KDR）或Flk-1）完成，sFlt1是VEGF膜結(jié)合受體Flt-1的剪接體。有研究表明，向孕鼠體內(nèi)注射sFlt1可以誘導(dǎo)血循環(huán)中VEGF表達(dá)減少和受體水平增加及子癇前期樣體征[1]，提示sFlt1在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的病因作用。同樣，VEGF對于血管內(nèi)皮穩(wěn)定至關(guān)重要，VEGF在腎小球毛細(xì)血管細(xì)胞修復(fù)過程中是必需的，有研究顯示，腎足細(xì)胞VEGF特異性敲除的雜合小鼠表現(xiàn)出蛋白尿和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生等腎病癥狀[2]，而在人腫瘤中，使用抗VEGF治療腫瘤血管生成同樣會導(dǎo)致蛋白尿，高血壓和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷[3]。因此，VEGF的缺乏是導(dǎo)致蛋白尿和腎小球內(nèi)皮增生的直接因素。PIGF也是促血管生成因子，它被認(rèn)為是通過置換Flt1受體上的VEGF，使其結(jié)合到更具活性的激酶受體KDR上，從而增強(qiáng)VEGF信號傳導(dǎo)。更重要的是，早期PIGF水平異常會導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，表明PIGF水平降低是一個重要的風(fēng)險因子[4]。

一氧化氮（NO）是VEGF下游的重要調(diào)節(jié)劑，也參與了子癇前期的發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)動物模型實(shí)驗(yàn)顯示，在孕鼠中，用N-硝基-L-精氨酸甲酯抑制NO合成酶可以誘導(dǎo)諸如高血壓，蛋白尿，宮內(nèi)生長受限和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷等子癇前期樣表現(xiàn)。另外，在子癇前期病人分離的臍動脈中，激動劑刺激NO產(chǎn)生減少，而內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶磷酸化和內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+濃度的變化是NO生產(chǎn)的主要決定因素，且有研究表明，用子癇前期病人的血清刺激內(nèi)皮細(xì)胞可以增加NO合成酶的表達(dá)。Sankaralingam等人研究認(rèn)為，在超氧化物形成的情況下，向人內(nèi)皮細(xì)胞補(bǔ)充L-精氨酸可以導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽的形成，而這種物質(zhì)在子癇前期病人循環(huán)系統(tǒng)中明顯增加。相反，在抑制氧化應(yīng)激后補(bǔ)充L-精氨酸不會導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽形成，這表明母體環(huán)境的氧化狀態(tài)可能決定某些干預(yù)治療的功效。除了超氧化物介導(dǎo)的NO清除之外，內(nèi)源性NO負(fù)性調(diào)節(jié)劑的活性增加也可以有助于降低NO生物利用度。事實(shí)上，子癇前期病人胎盤和血管組織中精氨酸酶和不對稱二甲基精氨酸的表達(dá)增加，這些發(fā)現(xiàn)均突顯了NO在子癇前期的病理生理學(xué)中的意義。

2.胎盤缺血缺氧與子癇前期

盡管來源于細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的子宮螺旋動脈不完全重塑是子癇前期發(fā)展的前兆，但是子癇前期與胎盤缺血缺氧的因果關(guān)系還是未知。在懷孕的靈長類動物和其他哺乳動物中，限制子宮血流顯示出高血壓和蛋白尿等癥狀。然而，在這些動物模型中，子宮缺血并不會導(dǎo)致子癇發(fā)作或HELLP綜合征的發(fā)生。

子癇前期的發(fā)生與胎盤低氧誘導(dǎo)因子（HIF）密切相關(guān)，居住在高海拔地區(qū)的孕婦，HIF水平變化相似，這類人群子癇前期的發(fā)生率要高出低海拔地區(qū)的2～4倍。HIF-1調(diào)節(jié)多種血管生成蛋白，包括Flt-1，VEGFR-2，Tie-1和Tie-2等，這些蛋白與調(diào)節(jié)正常胎盤血管發(fā)育密切相關(guān)。HIF還可以調(diào)節(jié)另外一些由侵襲型細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)的血管生成因子，包括VEGF，PlGF和VEGFR-1，而這些蛋白的表達(dá)在子癇前期發(fā)生異常。HIF另外一種靶蛋白TGF-β3，研究已經(jīng)顯示其能抑制細(xì)胞滋養(yǎng)的侵襲。另外，早孕期胎盤的原代滋養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)中，缺氧可以上調(diào)sFlt1蛋白的表達(dá)和分泌。Kanasaki等人研究中發(fā)現(xiàn)，敲除兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的孕鼠引起2-甲氧基雌二醇（2-ME）的缺乏，也表現(xiàn)出子癇前期樣表型，而雌二醇的天然代謝物2-ME在正常晚孕期顯著升高。且研究顯示在COMT敲除孕鼠中，添加2-ME可改善子癇前期樣體征，不會引起毒性反應(yīng)。此外，2-ME可以抑制胎盤缺氧及HIF-1α和sFlt1的表達(dá)。且重度子癇前期患者中COMT和2-ME水平顯著降低，這可能與升高的sFlt1水平相關(guān)。COMT水平的降低與異常胎盤化的原果關(guān)系仍不清楚。因此，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的作用對成功妊娠顯然至關(guān)重要，胎盤缺血缺氧導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲受損是后續(xù)事件的重要因素。

總之，子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究一直是產(chǎn)科領(lǐng)域的熱點(diǎn)，涉及眾多因素，任何單一因素并不能全面解釋其發(fā)病機(jī)制，故對子癇前期的研究還任重道遠(yuǎn)。

[1]Bridges J P,Gilbert J S,Colson D,et al.Oxidative Stress Contributes to Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 Induced Vascular Dysfunction in Pregnant Rats[J].American Journal of Hypertension,2009,22(5):564-8.