雌激素及雌激素受體與前列腺疾病的關(guān)系

李德邦 綜述 易發(fā)現(xiàn) 審校

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科（呼和浩特 010059）

前列腺疾病是影響著許多男性身體健康的常見疾病。前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌（PCa）這三種疾病的發(fā)生發(fā)展與性激素有關(guān)系。以往多從雄激素作用機(jī)制和生長因子等方面進(jìn)行研究，現(xiàn)在雌激素的作用越來越受到重視。本文就雌激素及其受體在前列腺炎、良性前列腺增生與前列腺癌疾病中的影響進(jìn)行綜述，旨在為前列腺疾病的診斷和治療發(fā)現(xiàn)新的思路和方法。

一、雌激素及雌激素受體

雌激素是由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的類固醇性激素。男性體內(nèi)雌激素30%直接來自睪丸，70%來自腎上腺和睪丸所產(chǎn)生的雄激素在外周經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)變而來[1]。雄激素轉(zhuǎn)化雌激素受多種酶的調(diào)節(jié)。類固醇5α-還原酶2基因啟動(dòng)子的甲基化致5α-還原酶2基因表觀沉默，可以上調(diào)睪丸基質(zhì)ESRα基因磷酸化水平，同時(shí)上調(diào)芳香化酶水平，有利于雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化[2]。

雌激素的生理作用由雌激素受體介導(dǎo)，ER是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，為核激素受體超家族成員之一。雌激素受體基因（ESR）主要兩種亞型ESRα和ESRβ，分別有2個(gè)獨(dú)立的基因編碼，存在于不同組織或同一組織，對雌二醇有相似的親合力。ESRα位于6q24 -q27，長約140kb，包含8 個(gè)外顯子和7 個(gè)內(nèi)含子。包括6個(gè)功能性區(qū)域，A/B/,C,D,E和F,完成配體結(jié)合，DNA結(jié)合，受體二聚化，轉(zhuǎn)錄激活，熱休克蛋白（HSP）結(jié)合和核定位信號(hào)等功能。ESRβ位于14q22 -24 , 它較ESRα亞型小，但結(jié)構(gòu)類似，其氨基酸序列在DNA結(jié)合區(qū)域（DBD）區(qū)及配體結(jié)合區(qū)域（LBD）區(qū)與ESRα的同源性分別達(dá)96%和53%，人類ESRβ第10個(gè)α螺旋（H-10）氨基酸序列不同而存在5種不同的亞型ESRβ1-5, ESRβ1是發(fā)揮主要功能的亞型[3, 4]。

ESR有511個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的基因型存在地區(qū)差異[5]。ER位于胞漿和胞核內(nèi)， 胞漿內(nèi)的ER具有運(yùn)載雌激素的作用， 胞核內(nèi)的ER有轉(zhuǎn)錄因子的作用。ER與雌激素在核內(nèi)結(jié)合并且能由配體獨(dú)立活化轉(zhuǎn)錄。雌激素與雌激素受體經(jīng)典的作用機(jī)理為：受雌激素激活的ER形成同源二聚體，結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子雌激素響應(yīng)元件（estrogen response element, ERE），或者通過其他轉(zhuǎn)錄因子如Fos/Jun，結(jié)合到AP-1或Sp-1相應(yīng)元件上，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[6]。

二、ER在雄性前列腺組織中的分布及作用機(jī)制

前列腺的器官發(fā)生是受雄激素控制，雌激素調(diào)節(jié)。一直以為雌激素通過單一受體ERα，在前列腺組織和雌激素之間起調(diào)節(jié)作用，有報(bào)道1996年Kuiper等在鼠前列腺和卵巢中發(fā)現(xiàn)并克隆出ERβ，同年由Mosselmna等克隆出人源性ERβ，使人們對雌激素與BPH和PCa發(fā)生關(guān)系的分子基礎(chǔ)和對BPH及PCa治療選擇方面有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[7]。

人類在胚胎期、圍產(chǎn)期和青春期早期前列腺組織中僅有ERβ表達(dá)，胚胎7周始在泌尿生殖竇上皮及基質(zhì)中有ERβ表達(dá)，在睪丸內(nèi)管道形成過程中一直高表達(dá)，ERβ是胎兒發(fā)育過程中唯一可檢測到的雌激素受體，11歲之后，開始局限于上皮基底層及間質(zhì)[8]。成人前列腺的間質(zhì)細(xì)胞及上皮細(xì)胞都表達(dá)ERβ，上皮中的表達(dá)率高于間質(zhì)細(xì)胞[9, 10]，ERβ亞型中僅ERβ1、ERβ2、ERβ4及ERβ5 4個(gè)亞型在前列腺中有不同的表達(dá)[11]。ERα的表達(dá)限于前列腺外周帶的間質(zhì)細(xì)胞[12]，可見于上皮及間質(zhì)基底層細(xì)胞[13]。免疫組化半定量分析：ERα在正常前列腺組織的間質(zhì)細(xì)胞核及上皮細(xì)胞核中陽性表達(dá)率低（4/22，18.2%），在BPH間質(zhì)及上皮中陽性表達(dá)率相對較高（30/45，66.7%；27/45，60%），散在分布； ERβ在正常前列腺組織的上皮細(xì)胞核及間質(zhì)細(xì)胞核中陽性表達(dá)率為（12/20，54.5%；2/20，9%），在BPH上皮及間質(zhì)中陽性表達(dá)率為（31/45，80%；5/45，11%）[11]。

三、雌激素及雌激素受體與炎癥關(guān)系

流行病學(xué)和免疫學(xué)研究顯示，機(jī)體對刺激所作出的反應(yīng)具有性別差異，女性較男性受感染的概率小，死亡率也較低，但是女性獲得自身免疫疾病的概率較高。研究表明，雌激素是造成這些差異的重要因素之一[14]。

雌激素既具有抗炎作用，又具有促炎作用。炎癥反應(yīng)中很多的因素影響著雌激素的作用，比如免疫刺激及其產(chǎn)生的免疫反應(yīng)、細(xì)胞類型、雌激素給予的時(shí)間、雌激素的濃度、ERα和ERβ的表達(dá)水平及雌激素的代謝情況等。

多項(xiàng)相關(guān)研究證實(shí)雌激素具有調(diào)節(jié)多種炎癥性疾病的能力，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病等，雌激素水平改變，炎癥的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸都會(huì)受到影響[15]。女性罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的概率明顯高于男性，雌激素水平升高可以明顯增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)重程度，這主要由17β-雌二醇促進(jìn)TNF-α的分泌引起的。另一方面，雌激素水平升高，可以顯著降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS）的嚴(yán)重程度，17β-雌二醇可抑制巨噬細(xì)胞滲出和IL-1β、TNF-α 等細(xì)胞因子釋放，使血清中細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子（VCAN-1）表達(dá)下調(diào)，減少白細(xì)胞的黏附和浸潤，從而發(fā)揮抗炎作用保護(hù)心腦血管系統(tǒng)[15]。

雌激素在不同組織和器官中對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用不同。炎癥性腸病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌激素的促腸炎效應(yīng)可能是通過ERα完成的，特異性激動(dòng)ERβ可以減輕三硝基苯磺酸（TNBS） 所致大鼠結(jié)腸炎的癥狀[16]。雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)保護(hù)作用和抗炎作用通過 ERα介導(dǎo)[17]，ERα通過抑制 CD4+T 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)移減輕炎癥反應(yīng)[18]，ERα 配體能降低腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-α、干擾素-γ 及白介素（interleukin, IL）-6，增加IL-5 的表達(dá)，減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎炎癥反應(yīng)[19]。高雌激素增加關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與高雌激素引發(fā)更多攻擊性自身免疫性疾病有關(guān)，與ESR的基因多態(tài)性相關(guān)。有研究表明，ESRα基因型為PPxx（Px純合子）的女性患關(guān)節(jié)炎的年齡較小，而基因型為PPXX和ppxx的女性患關(guān)節(jié)炎的年齡較大。但在男性患者中，未觀察到ESR多態(tài)性的影響[20]。

雌二醇可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，相反地，高濃度的雌二醇可抑制B細(xì)胞前體[21]，可能是一些B細(xì)胞依賴性疾病，如全身性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、IgA腎病等主要發(fā)生在育齡期女性的原因之一。妊娠水平的雌二醇可促進(jìn)IL-4、IL-10和IFN-y的分泌，并增加GATA-2和FoxP3的表達(dá)，但抑制腫瘤壞死因子（TNF）水平。

四、雌激素及雌激素受體與前列腺增生及前列腺炎

手術(shù)病理證實(shí)BPH常伴發(fā)前列腺炎[22]，44%的活檢標(biāo)本、95%的經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP）標(biāo)本、100%開放前列腺摘除標(biāo)本合并有炎癥[23]，多數(shù)報(bào)道ERα在前列腺炎的發(fā)展中起支配地位[24]。近期的研究顯示ERβ可能對非感染性前列腺炎有保護(hù)作用，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過激活ERβ，改變ERβ/ERα比例，可以改善非感染性前列腺炎[25]。

BPH不發(fā)生于體內(nèi)雄激素水平較高的青年男性，而發(fā)生于雄激素水平逐漸降低的老年男性，說明雄激素的作用并不是BPH發(fā)生的唯一因素，與雌激素的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[1]。

雌、雄激素水平保持動(dòng)態(tài)平衡有助于前列腺的生長、發(fā)育及功能的維持，打破原有的平衡則可能導(dǎo)致前列腺增殖與凋亡狀態(tài)改變，引發(fā)BPH。陳金海等通過觀察不同比例雌/雄激素對培養(yǎng)的大鼠前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖和凋亡以及ERα和ERβ表達(dá)的影響，雌/雄激素比例升高通過上調(diào)ERα的表達(dá)促使前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖加速及凋亡減弱[26]。雌激素對于前列腺疾病作用具有雙重性，應(yīng)用N-甲基亞硝基脲（MNU）誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物的前列腺腫瘤模型發(fā)現(xiàn)：雌激素治療可以延緩兩側(cè)葉腫瘤生長，腫瘤消退僅在腹背側(cè)，但上皮的改變不同于正常前列腺上皮，包括：增加了雄激素敏感的基底細(xì)胞，提高雌激素及雄激素受體陽性，改變了上皮細(xì)胞DNA甲基化模式[27]。體外培養(yǎng)BPH細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，雌激素通過ERα誘導(dǎo)前列腺上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[28]。ERα半定量表達(dá)與血中雌二醇濃度、雌二醇/總睪酮、前列腺大小呈正相關(guān)；ERα在BPH組織中的高表達(dá)及BPH增生與ERα表達(dá)水平的正相關(guān)關(guān)系支持ERα在BPH病理中的主要介導(dǎo)作用[13]。

ER介導(dǎo)雌激素在睪丸組織中的作用通過固有的或外在的機(jī)制影響睪丸細(xì)胞的增殖及分化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：老年鼠睪丸局部增殖的上皮組織中，ERβ減少及促凋亡因子TNFα的減少通過激活抗凋亡蛋白-8（caspase-8）減少細(xì)胞的凋亡[29]；ERβ缺失的鼠前列腺腹葉上過度增生、纖維化及炎性細(xì)胞增多，ERβ降調(diào)節(jié)雄激素受體信號(hào)，上調(diào)腫瘤抑制因子同源磷酸酶張力蛋白（PTEN）；上調(diào)Bcl-2、可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、凝集素、趨化因子16、趨化因子17、前列腺干細(xì)胞抗體、細(xì)胞角蛋白4、5及17基因；下調(diào)抗過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶3、蛋白酶抑制劑的WAP四硫化物核心域3（WFDC3）、腫瘤抑制基因T鈣黏素、小窩蛋白-1、轉(zhuǎn)換生長因子β信號(hào)SMAD7、PTEN泛素連接酶NEDD4基因，選擇性ERβ的應(yīng)用有望治療前列腺炎、前列腺增生并阻止前列腺癌進(jìn)展[30]。

另外，雌二醇可以通過增加前列腺IGF-ⅠmRNA 表達(dá)水平，既促進(jìn)細(xì)胞增殖又抑制細(xì)胞凋亡，從而與前列腺體積增大密切相關(guān)[31]。17β雌二醇通過激活G偶聯(lián)蛋白受體30，激發(fā)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，增加線粒體鈣離子濃度，誘發(fā)前列腺上皮細(xì)胞凋亡，對這一機(jī)制的抑制會(huì)導(dǎo)致前列腺的病理增生[32]。

ESRα PvuII 和XbaI 位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性研究顯示：PvuII 和XbaI 位點(diǎn)的基因型或等位基因分布頻率在BPH患者與健康對照人群之間差異均無顯著性，這提示單個(gè)單核苷酸多態(tài)（SNP）可能與BPH發(fā)病不相關(guān)，PvuII 和XbaI位點(diǎn)之間存在較強(qiáng)連鎖不平衡作用，單體型分析顯示，攜帶有pX的個(gè)體患BPH的概率為未攜帶該單體型個(gè)體的6.4 倍，提示單體型pX是BPH 發(fā)生的高危險(xiǎn)因素[33]。對ESRβ多態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，rs4986938、rs17766755和rs12435857 3種多態(tài)型易患BPH，與疾病發(fā)生不一定有直接關(guān)系，可能參與mRNA的剪接[34]。

基于雌激素對非細(xì)菌性前列腺炎的誘發(fā)作用，目前觀察到雌激素受體調(diào)節(jié)劑Fispemifene對大鼠慢性非細(xì)菌性前列腺炎具有抗感染作用，有望治療和預(yù)防前列腺感染[35]。

也有不同的結(jié)論，Song等用免疫組化、半定量實(shí)時(shí)PCR及Western blot法對人BPH及鼠BPH模型從轉(zhuǎn)錄水平及蛋白水平檢測得出：BPH患者雄激素受體表達(dá)增加，ERα表達(dá)減少 ，ERβ表達(dá)無差別。他的結(jié)論是：在BPH的發(fā)病機(jī)理中，雄激素受體起激活作用，ERα起抑制作用[36]。

五、雌激素及雌激素受體與前列腺癌

流行病及實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)，種族、地域及年齡影響雌激素的合成及代謝，導(dǎo)致循環(huán)血中雌激素與雄激素比值增高，性激素結(jié)合球蛋白增加及芳香化酶活性增加，雄激素糖酯化及組織生物活化降低，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞異常生長、逃避凋亡，增加氧化應(yīng)激和感染，體質(zhì)量增加，基因毒性致癌物增加，這是雌激素誘發(fā)前列腺癌的機(jī)制[37]。有研究提示：前列腺癌與前列腺局部雌激素合成及代謝有關(guān)，芳香化酶基因（CYP19）在前列腺癌轉(zhuǎn)移組織中表達(dá)高出原位癌30倍，芳香化酶基因多態(tài)性（CYP1B1）通路產(chǎn)生的雌激素代謝物與前列腺癌發(fā)生有關(guān)[38]。

ESRα敲除的小鼠用睪酮和雌激素治療不發(fā)生前列腺癌，缺失ESRβ的小鼠用性激素治療會(huì)發(fā)生前列腺癌。ESRβ在前列腺非典型增生早期有表達(dá)，非典型增生晚期ESRβ表達(dá)缺失，這可能與早期抑制腫瘤細(xì)胞增生、晚期腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)；ESRβ在雄激素非依賴性的前列腺轉(zhuǎn)移灶中廣泛表達(dá)，同時(shí)Bcl-2、Her-2-neu基因表達(dá)增加，可以作為靶向治療的依據(jù)[39]。

對ESRα內(nèi)含子1基因 PvuII及 XbaI多態(tài)性研究提示：BPH 患者PvuII C等位頻率高，PvuII C等位頻率高的前列腺癌患者細(xì)胞分化程度高；TTAG亞型不但誘發(fā)BPH，還增加PCa風(fēng)險(xiǎn)；BPH患者中TTAG亞型與PCa無明顯相關(guān)；TG單體的男性更易患PC；TA單體前列腺增大的男性患PCa風(fēng)險(xiǎn)小[40]。

在前列腺癌的發(fā)病機(jī)制中，體外通過轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-hERβER質(zhì)粒于前列腺癌PCa-3細(xì)胞系，檢測發(fā)現(xiàn)ERβ通過調(diào)節(jié)AR的水平抑制PCa PCa-3細(xì)胞的生長[41]。

PCa中由ESR突變或其他可見的結(jié)構(gòu)改變而致ER 表達(dá)下調(diào)的很少，而與ER 失活有關(guān)，基因甲基化在PCa等多種癌癥中被證實(shí)。雖然在BPH 中也存在ESR過甲基化，但明顯低于PCa。ESR 甲基化率隨著腫瘤的進(jìn)展而增高，在PCa中ESR甲基化發(fā)生率高達(dá)65%，且隨格里森氏分級（GS）的增高而有增高趨勢，在發(fā)生骨/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中，ESR甲基化率亦明顯增高，說明過甲基化可能是PCa甚或正常前列腺上皮細(xì)胞ESR 失表達(dá)的主要原因[42]。

雌激素用于雌激素依賴性癌的治療主要是雌激素受體調(diào)節(jié)劑，有組織選擇性或受體亞型選擇性，治療前列腺癌的機(jī)制應(yīng)該是針對ERβ的抑制作用[43]，且也應(yīng)該對ERα及雄激素受體（AR）有更多的了解[44]。

六、結(jié)語

隨著當(dāng)今前列腺相關(guān)疾病的病因?qū)W被廣泛且系統(tǒng)化的研究，雌激素以及雌激素受體的作用達(dá)到了新的高度，在探索前列腺疾病治療的過程中，雌激素對于疾病影響和作用顯得愈發(fā)重要?，F(xiàn)階段在雌激素及其受體與疾病關(guān)系的研究中仍有許多方面未得到證實(shí)和取得結(jié)論，有待進(jìn)一步的研究和發(fā)現(xiàn)。