乳腺癌新輔助化療加改良根治術后輔助放療的研究進展

郭歡 孔玲玲 邢力剛

乳腺癌改良根治術后輔助放療（PMRT）的目的是殺滅術后殘存于胸壁和淋巴引流區(qū)的亞臨床病灶，降低局部區(qū)域復發(fā)率（LRR）和遠處轉移率[1-2]。乳腺癌PMRT指南建議：原發(fā)腫瘤≥5cm或術后病理學檢查證實淋巴結轉移數目≥4個均推薦PMRT；淋巴結≤3個時，是否需要PMRT應根據患者復發(fā)轉移的高危因素而定[3-4]。新輔助化療（NAC）最初應用于局部晚期乳腺癌患者，以使不可手術切除患者轉變?yōu)榭墒中g切除患者。近年來，NAC不僅被廣泛用于局部晚期乳腺癌患者，還被應用于早期可手術乳腺患者。由于NAC的降期作用，傳統(tǒng)乳腺癌患者PMRT指南并不能完全適用于NAC后的患者。NAC后有10%～20%原發(fā)灶和腋窩淋巴結可達術后病理完全緩解（pCR）[5]，腋窩淋巴結 pCR 率可達到 20%～40%[6]，在Her-2過表達的患者中，聯(lián)合注射用曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┑腘AC方案更可使淋巴結轉陰率達74%[7]。由于NAC降低了術后病理學診斷對放療的指導價值，乳腺癌NAC加PMRT的應用存在爭議。本文就國內外乳腺癌NAC加PMRT的研究進展綜述如下。

1 臨床Ⅱ期原發(fā)灶和腋窩淋巴結皆達pCR者

臨床Ⅱ期術后病理學檢查證實原發(fā)灶和腋窩淋巴結皆達pCR的患者，不推薦PMRT[8]。Cortazar等[9]研究認為，可通過NAC后術后病理學檢查證實達pCR來篩選出預后較好的患者免行術后輔助治療；該研究分析了12 000例接受NAC的患者，結果表明達pCR者其無病生存（DFS）和總生存（OS）情況明顯好于未達pCR的患者。安德森腫瘤中心發(fā)現，30例臨床Ⅱ期乳腺癌NAC后術后病理學檢查證實達pCR者無一局部復發(fā)[10]。有學者認為cT1-2N0-1M0的患者，年齡＞40歲、激素受體陽性且 NAC后達到 pCR或 pN0者其 LRR≤10%[11]。Mamounas等[12]發(fā)現，臨床Ⅱ期達pCR患者不行PMRT，10年LRR＜7%。因此對于初始臨床Ⅱ期NAC后改良根治術后病理學檢查證實達pCR患者，不推薦PMRT。

2 臨床Ⅱ期NAC后原發(fā)灶有殘留但達pN0者

臨床Ⅱ期NAC后原發(fā)灶有殘留但達pN0可不行PMRT。研究表明178例cT2N0M0的患者NAC后術后病理學檢查證實pN0，不放療10年LRR約為6.3%，因此不推薦PMRT；37例cT1-2N1M0達pN0患者不放療10年LRR約為10.8%；95例cT3N0M0原發(fā)灶有殘留但達pN0者不放療10年LRR為11.8%[12]。Nagar等[13]研究表明，cT3N0M0術后病理證實達pN0者其5年LRR未能從PMRT中顯著獲益（2%vs 14%，P=0.06）；然而，cT1-2N1M0和cT3N0M0兩組患者10年LRR＞10%。Garg等[14]發(fā)現，對于年齡＜35歲接受NAC的患者，PMRT能夠明顯改善患者的局部控制和生存情況。因此若合并有以下因素可考慮行PMRT：年齡≤35歲，有瘤周脈管侵犯，HER-2基因過表達。

Le Scodan等[15]回顧性分析了134例臨床Ⅱ～Ⅲ期患者NAC后行改良根治術，78例接受PMRT，56例未行PMRT；結果發(fā)現兩組患者10年LRR（3.8%vs 13.2%，P=0.18）、DFS（70.9%vs 79.8%，P=0.25） 及 OS（77.2%vs 87.7%，P=0.15）均無統(tǒng)計學差異。Shim 等[16]進行了相似的研究，151例NAC后改良根治術后達pN0的臨床Ⅱ～Ⅲ期患者，其中105例接受PMRT，46例不行 PMRT，兩組患者 5 年 LRR（1.9%vs 7.7%，P=0.148）、5 年 DFS（91.2%vs 83.0%，P=0.441）及 5 年 OS（93.3%vs 89.9%，P=0.443）也均無統(tǒng)計學差異，患者的局部控制和生存情況也均未從PMRT中獲益。兩組研究納入的Ⅲ期患者比例不到40%余皆為Ⅱ期患者，因此對Ⅲ期患者PMRT的決策參考價值有限，但為Ⅱ期患者PMRT的決策提供了重要的參考[17]。

3 臨床Ⅱ期NAC后術后病理學檢查證實pN+者

美國國家癌癥研究所建議NAC后pN+的患者需行PMRT[18]。多數專家認為PMRT能改善NAC后pN+的患者局部控制和生存情況[19-21]。研究發(fā)現，184例cT1-2N0M0術后病理學檢查證實pN+的患者不行放療10年LRR為12%；143臨床Ⅱ期中cT1-2N0M0術后病理證實pN+的患者不行放療患者10年LRR約為17%[12]。鐵劍等[23]發(fā)現，136例cT1-2N0M0期、NAC后pN+乳腺癌患者行PMRT獲益顯著（16.5%vs 2.3%，P＜0.01）。根據上述資料認為，有必要對cT1-2N0M0術后病理證實達pN+患者行PMRT。

Nagar等[13]研究發(fā)現cT3N0M0患者NAC后術后病理學檢查證實達pN+者大約45%，說明臨床N分期很容易誤判。很多臨床ⅢA期患者被判斷為cT3N0M0。分析表明，NAC后pN+、pN0兩組患者不行放療5年LRR分別為53%、14%（P=0.02）。然而，術后淋巴結陽性患者放療后5年LRR僅為5%。資料表明，cT3N0M0且pN+的179例患者不行放療10年的LRR＞14%；cT3N1M0且pN+的128例患者不行放療10年的LRR＞22%[12]。因此，建議NAC后改良根治術后證實pN+的cT3N0M0患者行PMRT。

4 臨床Ⅲ期患者

初始臨床ⅢA期除NAC后達pCR者PMRT仍存有爭議，未達pCR的患者較為肯定的能從PMRT中獲益[24-25]。臨床分期≥ⅢB期的患者不論是否達到pCR，PMRT均能改善患者的局部控制和生存情況。

Huang等[26]報道了一項回顧性研究，發(fā)現臨床Ⅲ期患者即使NAC后達pCR后仍有行PMRT的必要；676例局部晚期患者接受NAC后行改良根治術，其中542例患者接受PMRT，134例患者未行PMRT，結果表明PMRT能改善患者10年的LRR（11%vs 22%，P＜0.01），并且放療組患者的生存情況也得到了改善。該研究還對46例初始臨床Ⅲ期，術后證實原發(fā)灶和腋窩淋巴結達pCR的患者進行了亞組分析，35例行PMRT，11例未行PMRT，結果表明PMRT能改善患者10年的LRR（3%vs 33%，P＜0.01）。McGuire等[27]認為臨床Ⅲ期不論 NAC后是否達pCR，PMRT能夠為患者帶來局部和生存獲益。他們回顧性分析了106例術后病理學檢查證實原發(fā)灶和淋巴結達pCR的患者，其中72例行PMRT，34例未行PMRT，結果發(fā)現，32例臨床Ⅰ～Ⅱ期患者10年的LRR為0，74例臨床Ⅲ期患者放療組LRR明顯低于未放療組（7.3%vs 33.3%，P=0.04），且放療組的OS也得到了改善（P＜0.01)。

研究表明，cT3N1M0亞群11例NAC后達pCR患者不放療，10年LRR為0，84例達pN0的患者不放療10年LRR為9.2%。然而，Fowble等[28]認為，不論臨床Ⅲ期患者NAC后是否達pCR，LRR＞25%，PMRT是綜合治療必不可少的一部分。初始cT4期放療組5年LRR為15%，而不放療5年LRR高達46%（P=0.002）。NAC后術后病理學檢查證實原發(fā)灶＞5 cm，放療組5年LRR僅為2%，而不放療5年LRR為13%（P=0.01）。

5 小結

總之，初始臨床Ⅱ期NAC后乳腺癌改良根治術后病理學檢查證實達pCR或pN0的患者，不常規(guī)推薦PMRT；初始臨床Ⅱ期NAC后乳腺癌改良根治術后pN+的患者，多數專家認為PMRT能改善患者局部控制和生存情況。臨床ⅢA期除NAC后達pCR者PMRT仍存有爭議，其他患者較為肯定的能從PMRT中獲益。臨床≥ⅢB期的患者不論術后原發(fā)灶和腋窩淋巴結是否達到pCR，PMRT能改善患者的局部控制和生存情況。雖然本文所及研究為NAC后PMRT的決策提供了重要的參考，但關于NAC后PMRT的決策基本都是回顧性的，結果受制于回顧性研究的缺陷，包括入組標準各期混合，化療藥物使用類別和強度不一，大部分數據源于單個中心且未全面考慮患者分子病理亞型，如ER、PR、Her-2等。因此關于乳腺癌患者NAC后PMRT的選擇仍需要大樣本的前瞻性臨床病例進一步研究。

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