免疫治療聯(lián)合放射治療在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展

王茗典，汪 琪，羅 慧，張大昕 （哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科一科，黑龍江哈爾濱150001）

0 引言

近年來，肺癌已成為惡性腫瘤最重要的死因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，并且多數(shù)患者診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移［1-2］，目前仍未找到一種理想的治療方法。針對肺癌的免疫治療最早可以追溯到20世紀(jì)70年代，Gail等［3］開始臨床隨機試驗向胸膜內(nèi)注射BCG評估免疫治療，盡管當(dāng)時證實BCG是無效的，但一直沒有放棄免疫制劑治療肺癌的研究。目前，隨著對腫瘤的免疫學(xué)分子機制的深入研究，新藥物、疫苗和細(xì)胞治療不斷的研發(fā)，為肺癌免疫治療開啟了新篇章。最具特色的是稱為免疫檢查點抑制劑的新類型藥物，主要有：細(xì)胞程序化死亡受體-1（programmed death receptor 1，PD-1），細(xì)胞程式死亡-配體 1（programmed death ligand-1，PDL-1），細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4）相關(guān)藥物［4］。與此同時，放射治療是一種常用的腫瘤治療手段，在臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)顯示其具有潛在的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。研究［5-7］表明，放療可以誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)變化，可能潛在地影響免疫治療的有效性，包括腫瘤血管正?；岣逿細(xì)胞的外滲和歸巢到腫瘤，破壞免疫抑制性基質(zhì)細(xì)胞，通過組蛋白B1的釋放，或者在細(xì)胞表面暴露鈣網(wǎng)蛋白等誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡。臨床上的遠(yuǎn)隔效應(yīng)亦表明放射治療和免疫反應(yīng)之間的相互作用［8］，因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放射治療與免疫治療的一體化是一種有前瞻性的治療方案。本文回顧前期免疫治療聯(lián)合放射治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床試驗研究，主要從理論基礎(chǔ)、臨床試驗和未來研究方向三方面作一綜述。

1 理論基礎(chǔ)

CTLA-4和PD-1是免疫檢查點受體，有助于調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)的程度和持續(xù)時間。當(dāng)T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）暴露于與抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）的主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex， MHC）結(jié)合的抗原肽時，T細(xì)胞開始活化的過程，共刺激受體CD28與B7在APC上結(jié)合，然后產(chǎn)生必要的共刺激信號以促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和存活。然而，T細(xì)胞活化也誘導(dǎo)抑制性信號，進(jìn)而減輕免疫應(yīng)答。免疫抑制過程可以通過上調(diào)T細(xì)胞上的CTLA-4來介導(dǎo)，主要通過取代CD28而與更高親和力的B7結(jié)合，CTLA-4破壞了T細(xì)胞的活化信號并抑制T細(xì)胞的活化［9］。PD-1是在T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）上可誘導(dǎo)表達(dá)的跨膜蛋白［10］，當(dāng)PD1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合時傳導(dǎo)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和T細(xì)胞存活的抑制信號［11］。 研究［12］發(fā)現(xiàn) PD-L1 作為免疫逃逸中重要位點在多種實體腫瘤中表達(dá)上調(diào)，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、腎癌和卵巢癌。

傳統(tǒng)意義上，放射治療已被用于通過最小化損傷正常組織并最大化直接殺傷腫瘤細(xì)胞來消除局部病灶，在轉(zhuǎn)移性疾病患者中放射治療可以起到基本緩解作用。然而，近年來越來越多的研究認(rèn)為放療是有效的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，具有促進(jìn)局部和全身控制實體瘤的潛力。具體來說，放射治療通過以下幾方面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：①提供細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）；②將引發(fā)的CTL募集到腫瘤微環(huán)境中；③改變腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用［13］。

對于一線化療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，可選擇應(yīng)用放射治療聯(lián)合免疫治療方案，此類患者的中位生存期為10～12個月［12］。其中需要注意的問題不僅包括放射免疫療法的效果，還應(yīng)包括治療的最佳次序，放療劑量／分割劑量，患者的耐受性等。目前，許多臨床試驗正在研究聯(lián)合使用免疫治療劑與立體定向體放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。SBRT相對于常規(guī)分割放療或大分割放療的優(yōu)點是技術(shù)精確，允許更高劑量放療，但聯(lián)合免疫治療時其增加抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)所需的最佳劑量和分割劑量仍不清楚。在小鼠淋巴瘤模型中，TL-7R（toll-like receptor 7）激動劑和局部放療的研究顯示TL-7R激動劑聯(lián)合2 Gy×5分割放療時較單次10 Gy大分割放療產(chǎn)生更強的腫瘤免疫反應(yīng)［14］。 Dewan等［15］利用乳腺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)抗CTLA-4治療與分次照射的聯(lián)合治療導(dǎo)致遠(yuǎn)隔反應(yīng)，而與單次大劑量放療聯(lián)合治療時并不產(chǎn)生這種遠(yuǎn)隔效應(yīng)。然而，Schaue等［16］在鼠黑素瘤模型中研究發(fā)現(xiàn)，單次大劑量的放療比分割劑量放療更易促進(jìn)抗原特異性細(xì)胞的活化，并且多次照射治療與腫瘤內(nèi)注射T細(xì)胞治療相結(jié)合可以延長生存期和預(yù)防轉(zhuǎn)移，在其他的鼠黑色素瘤模型中使用分割劑量可以最大程度地抗腫瘤免疫，并使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用最小化，但目前有關(guān)肺癌模型的研究較少。

2 臨床試驗

目前，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放射治療的臨床試驗已成為各國學(xué)者研究的熱點。發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ipilimumab聯(lián)合SBRT可以對肝臟轉(zhuǎn)移的NSCLC患者產(chǎn)生持久的全身系統(tǒng)反應(yīng)后，紐約大學(xué)正在進(jìn)行的Ⅰ／Ⅱ期的臨床研究，將ipilimumab聯(lián)合SBRT用于Ⅳ期NSCLC的單個轉(zhuǎn)移灶患者［17］，起始 24 h內(nèi) SBRT和 ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用，并且每21天重復(fù)使用ipiliumab達(dá)四個周期［NCT02221739］，治療主要指標(biāo)是通過照射野外的實體瘤的免疫相關(guān)反應(yīng)來評定［18］。臨床試驗的第二階段研究主要評估轉(zhuǎn)移性實體瘤中放療和ipilimumab的聯(lián)合作用。MD安德森癌癥中心的研究者已啟動Ⅰ／Ⅱ期試驗，收集包括NSCLC的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，評估ipilimumab聯(lián)合SBRT治療轉(zhuǎn)移至肝臟、肺或腎上腺病變的效果［NCT02239900］。SBRT的安全性、有效性、毒性特征和最大耐受劑量為主要的評估指標(biāo)，實體瘤中免疫相關(guān)反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)為次要指標(biāo)。

當(dāng)下正在進(jìn)行的許多臨床研究旨在探討放射治療與檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，托馬斯·杰斐遜大學(xué)將PD-1抑制劑pembrolizumab與單次或多次分割劑量放療聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性NSCLC、黑色素瘤、頭頸部腫瘤和腎細(xì)胞癌［NCT02318771］，單次照射或者分次照射，并且將患者分為同步（同時開始放射和pembrolizumab）或序貫療法（首先放射、放療后活檢，10 d后應(yīng)用pembrolizumab）。Pembrolizumab持續(xù)應(yīng)用直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性，PD-L1表達(dá)的改變是主要結(jié)果指標(biāo)，而藥物反應(yīng)率、毒性、無進(jìn)展存活和相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)是次要指標(biāo)。另外，賓夕法尼亞大學(xué)利用低分割放療劑量與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性NSCLC，患者為未經(jīng)過抗PD-1或PD-L1單藥治療的NSCLC或接受一線治療失敗的其他轉(zhuǎn)移性實體瘤，尚未提供治療時間和照射分割的詳細(xì)信息［NCT02303990］。選擇未接受抗PD-1或PD-L1治療的NSCLC患者，強調(diào)了放射治療誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)一步反應(yīng)的潛能，在放療前腫瘤對免疫檢查點抑制劑無反應(yīng)?；仡櫺耘R床實驗［19］評估治療黑色素瘤患者顯示，隨著應(yīng)用 ipilimumab后產(chǎn)生疾病進(jìn)展，局部放射治療卻可以產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。在NSCLC患者中，很少有關(guān)于應(yīng)用檢查點抑制劑失敗后再進(jìn)行放療所發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)的研究，未來的臨床試驗應(yīng)該提供關(guān)于該治療方案的可行性信息。同時有研究正在準(zhǔn)備探索SBRT的時機對免疫治療的影響，將搜集患有轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者，其先前至少接受PD-L1抑制劑進(jìn)行全身治療和SBRT照射單一轉(zhuǎn)移部位，直到發(fā)生腫瘤進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性，該試驗分為三組：序貫、同步治療和交替治療［NCT02400814］，有研究［20］證明，序貫的免疫治療和SBRT可顯著影響反應(yīng)率。

最近報道了一項針對轉(zhuǎn)移性NSCLC的獨立免疫細(xì)胞因子加放療的小型前瞻性試驗，van den Huevel等［21］完成了Ⅰ期研究，入選13例一線化療后的轉(zhuǎn)移性和非進(jìn)展性NSCLC患者，從第1天開始，患者接受重組人白細(xì)胞介素2（interluekin-2，IL-2）融合壞死因子DNA的特異性抗體的注射，其選擇性地激活高親和力IL-2受體，每21天為一周期，每周期連續(xù)使用3天，通過靜脈輸注接受遞增劑量的治療，直到疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的副作用，最終均未達(dá)到最大耐受劑量，13例患者中2例有長期疾病控制，副作用較小，包括乏力、厭食、皮疹和甲狀腺功能障礙等。

3 未來治療指向

雖然目前正在進(jìn)行的免疫放射治療聯(lián)合試驗尚不能提供有效的證據(jù)，沒有確定關(guān)于放療的細(xì)節(jié)，如時間、分割、照射靶區(qū)的選擇和疾病負(fù)擔(dān)的影響。選擇患者的關(guān)鍵問題還包括患者免疫功能和短期或長期對免疫抑制劑的潛在影響，如皮質(zhì)類固醇，同時也急需預(yù)測免疫反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

需要注意以下兩個組別的轉(zhuǎn)移性疾病患者：①寡轉(zhuǎn)移的患者；②腦轉(zhuǎn)移患者。通過同步或序貫的免疫放射治療微轉(zhuǎn)移病灶來根除宏觀疾病是理論上有希望但尚未開發(fā)的治療方向。已知具有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者預(yù)后較差，經(jīng)過SBRT治療后整體無進(jìn)展生存期平均為11．2個月，而常規(guī)放射治療在這種情況下幾乎不起作用［22］，已報道免疫檢查點抑制劑的全身性系統(tǒng)治療可暫時控制腦轉(zhuǎn)移病灶［23］，另有一項對52例未經(jīng)治療或進(jìn)展性黑色素瘤和NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行的一項小型研究，結(jié)果為服用pembrolizumab比ipilimumab有更好的效果，總體反應(yīng)率為 19．4%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為 12．5 個月［24］。Margolin等［25］報道了21例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者應(yīng)用ipilimumab治療后疾病發(fā)生進(jìn)展，隨后進(jìn)行放射治療，在ipilimumab啟用后的中位生存時間為5個月，其中包括需要進(jìn)行放射治療的13例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，11例患者中發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)隔效應(yīng)，發(fā)生遠(yuǎn)隔反應(yīng)的患者中有4例經(jīng)歷全腦放射，3例接受立體定向放射外科手術(shù)。這些觀察性實驗表明，研究放射免疫治療時需要注意腦轉(zhuǎn)移的治療，并且有一項正在進(jìn)行的臨床試驗評價放療和 ipilimumab聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移的療效［NCT02097732］。

在臨床前模型中利用放射治療和免疫抑制劑進(jìn)行雙重阻斷也是有希望的，可以克服對單藥劑組合治療的抵抗性。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員報告了在鼠黑素瘤模型中CTLA-4單抗、PD-L1單抗結(jié)合放射治療的數(shù)據(jù)，先前對CTLA-4單抗和放射療法有抵抗性的腫瘤中加入PD-L1單抗時改善了反應(yīng)性，對于未治療的腫瘤，三聯(lián)療法的效果也很顯著，機制與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的互補機制相關(guān)，可能與產(chǎn)生CTLA-4單抗的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少有關(guān)，通過PD-L1單抗使耗盡的CD8腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞再活化，以及由放射治療誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤性T細(xì)胞受體表達(dá)多樣化［26］，然而在人類臨床試驗或肺癌臨床前模型中尚未報道關(guān)于放射治療的雙重阻斷的療效。目前還需要大量的放射治療聯(lián)合免疫治療的臨床試驗，以尋找治療轉(zhuǎn)移灶更好的辦法。

4 前期臨床研究

手術(shù)切除仍然是早期（Ⅰ／Ⅱ期）NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對高風(fēng)險或淋巴結(jié)陽性患者可增加全身化療，放射治療通常僅用于陽性切除邊緣或具有隱匿性縱隔轉(zhuǎn)移的患者［27］。然而，SBRT已成為臨床上不能手術(shù)或者拒絕手術(shù)的早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其局部控制效果類似于亞肺葉切除術(shù)。早期NSCLC治療失敗，無論是否手術(shù)，在手術(shù)切除高危早期NSCLC后仍應(yīng)進(jìn)行輔助化療；但在SBRT后很少使用，發(fā)現(xiàn)SBRT的臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于常規(guī)放化療方案，其局部控制率好，毒副作用較輕，患者生存期延長，且治療周期短，患者的依從性高［28］，而預(yù)防性手術(shù)常常排除化療的風(fēng)險因素，五年時遠(yuǎn)期控制失敗超過30%［29］，而肺癌根治術(shù)術(shù)后并發(fā)癥仍有較高的發(fā)病率［30］，急需改善控制疾病進(jìn)展的治療方法。目前已有研究SBRT在Ⅲ期NSCLC患者中的應(yīng)用，三年局部控制率超過50%［31］，但其與常規(guī)放療相比是否具有明顯優(yōu)勢還需要大量研究證實。而對于晚期NSCLC，免疫治療的價值已逐步提升，因其適度和不重疊的毒性特征，以及與放射治療聯(lián)合可增加全身抗腫瘤作用的潛力，已經(jīng)在腎細(xì)胞癌和黑色素瘤中證實了聯(lián)合治療后無病生存期延長，且副作用較輕可耐受［32-34］，同時在Ⅲ期NSCLC的患者中也發(fā)現(xiàn)了放射治療和免疫治療之間的協(xié)同作用［35］，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的治療手段。

5 展望

雖然，目前臨床實驗數(shù)據(jù)傾向于聯(lián)合放射治療和免疫治療來治療NSCLC，可以增強抗腫瘤效果，提高臨床反應(yīng)率，但尚缺乏前瞻性研究的大量病例來更合理地評估免疫抑制劑聯(lián)合放射治療對NSCLC的遠(yuǎn)期影響。與此同時，各國研究學(xué)者正在設(shè)計多種臨床試驗來測試免疫治療聯(lián)合放射治療在轉(zhuǎn)移性NSCLC中的作用及機制［36］。如何用現(xiàn)有的臨床前數(shù)據(jù)對這兩種模式進(jìn)行合理的整合，并且解決治療順序，放射劑量分割、靶區(qū)，免疫治劑和患者的選擇等問題，這些都是亟需解決和未來研究的重點。

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