FoxA家族與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究進(jìn)展

姚 磊，劉泰榮，陳 華 （江西省贛州市人民醫(yī)院泌尿外科，江西贛州341000）

1 FoxA家族簡(jiǎn)介

叉頭框家族蛋白（forkhead box proteins，F(xiàn)ox家族），主要特征為擁有一段保守的長(zhǎng)度為110個(gè)氨基酸的DNA結(jié)構(gòu)域［1］，結(jié)構(gòu)外觀類似于叉頭框。真菌和動(dòng)物體內(nèi)都被發(fā)現(xiàn)含有大量的Fox家族蛋白，該家族蛋白在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、能量代謝以及免疫調(diào)節(jié)等方面都發(fā)揮著重要的作用。迄今為止，F(xiàn)ox家族共包含19個(gè)亞族，分別以FoxA-FoxS命名，由100多個(gè)成員組成。其中FoxA亞族是作用最廣泛，研究最深入的一個(gè)亞族，由FoxA1、FoxA2、FoxA3三個(gè)成員組成。FoxA1位于人的第14號(hào)染色體上，全長(zhǎng)共5300 bp，由2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子組成。它的結(jié)構(gòu)是由N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域、中間的DNA結(jié)合區(qū)域和C端組蛋白結(jié)合域組成，N端為核心區(qū)域，主要由3個(gè)α螺旋和3個(gè)反向平行的β折疊組成，C端組蛋白結(jié)合區(qū)域可以通過與組蛋白H3／H4的結(jié)合，解開壓縮的染色體，這樣增加了轉(zhuǎn)錄因子與之結(jié)合的機(jī)會(huì)，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄和翻譯，調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)［2］。在很多組織器官都能檢測(cè)到FoxA1，如乳腺、肝臟、腎臟、男性前列腺、消化道、肺、膀胱等［3］，F(xiàn)oxA1 直接影響胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞的增殖分化以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程［4］。 Lin 等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1 基因突變的小鼠與正常的小鼠比較，發(fā)育較遲緩、血糖降低、電解質(zhì)出現(xiàn)紊亂，出生后不久死亡。FoxA2位于人的20號(hào)染色體，全長(zhǎng)45 kb，由3個(gè)外顯子以及2個(gè)內(nèi)含子組成。它的結(jié)構(gòu)是由兩段轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域、保守的叉頭框區(qū)域以及抑制區(qū)和磷酸化區(qū)域組成［6］。FoxA2在胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育過程中最先生成，大約在胚胎形成的第6天轉(zhuǎn)錄表達(dá)，它在調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用［7］。在很多器官和組織都能檢測(cè)到FoxA2，如乳腺、肝臟、胰腺、脂肪組織等。FoxA2在能量代謝、腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，同時(shí)當(dāng)FoxA1不足時(shí)，F(xiàn)oxA2可以代替FoxA1的功能。FoxA3位于人的19號(hào)染色體，對(duì)于FoxA3的研究還停留在其結(jié)構(gòu)的分析，對(duì)于功能的研究還不成熟，有研究［8］顯示，F(xiàn)oxA3可以調(diào)控細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而維持體內(nèi)的血糖穩(wěn)定。

2 FoxA家族與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2．1 FoxA家族與乳腺癌的關(guān)系 Fox家族與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。田多等［9］對(duì)54例乳腺癌患者FoxA1的表達(dá)情況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)FoxA1表達(dá)量的順序由多到少為：良性乳腺腫瘤＞癌旁組織＞乳腺癌組織，該結(jié)果顯示FoxA1的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生及其發(fā)展相關(guān)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1的表達(dá)與乳腺癌的分子分型有關(guān)，在各分子亞型中表達(dá)由高到低分別為：Luminal A亞型＞Luminal B亞型＞HER2過表達(dá)型＞三陰型，其可以作為L(zhǎng)uminal A亞型的一個(gè)診斷標(biāo)記物，因?yàn)椴煌肿有腿橄侔┑念A(yù)后不同，F(xiàn)oxA1可以幫助診斷分子型，對(duì)于乳腺癌患者的個(gè)體化治療有重大的臨床意義。有研究［10］顯示，在乳腺癌的初期階段，F(xiàn)oxA1的表達(dá)明顯升高，可促進(jìn)癌癥的發(fā)生。有學(xué)者［11］則認(rèn)為當(dāng)癌癥進(jìn)入發(fā)展階段，F(xiàn)oxA1的表達(dá)明顯下降，F(xiàn)oxA1的表達(dá)可以抑制癌癥的發(fā)展。FoxA1可能是通過影響乳腺癌細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的：①作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)P21、P27基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖的調(diào)控，鄧雄杰［12］通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和ZR-75-30的細(xì)胞增殖表型研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1能夠顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1是通過調(diào)節(jié)P21、P27的轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控的。Wolf等［13］的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖是通過調(diào)控P27的轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)的。②通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)關(guān)鍵基因的表達(dá)來影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，ER和GATA3都是影響乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子，白仲虎等［14］的研究顯示，F(xiàn)oxA1是介于GATA3和ER中間的一個(gè)及其重要的轉(zhuǎn)錄因子，即GATA3調(diào)控FoxA1的表達(dá)，而FoxA1進(jìn)一步調(diào)控 ER的表達(dá)。Miyamoto等［15］的研究證明，F(xiàn)oxA2在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，在乳腺癌組織中，隨著甲基化程度的升高，F(xiàn)oxA2的表達(dá)表現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。張震［6］的研究顯示FoxA2是乳腺癌E型細(xì)胞的相關(guān)因子，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。

2．2 FoxA家族與前列腺癌的關(guān)系 與乳腺癌中FoxA1抑制癌癥的發(fā)展不同，F(xiàn)oxA1的表達(dá)能促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。馮偉等［16］對(duì)35例前列腺癌患者和21例良性前列腺增生患者的病理組織研究顯示，F(xiàn)oxA1在前列腺癌組織中的表達(dá)顯著高于良性前列腺增生組織，且FoxA1與前列腺癌患者的Gleason評(píng)分和TNM分期呈正相關(guān)，即Gleason評(píng)分越高，TNM分期越高，F(xiàn)oxA1的表達(dá)越多，說明FoxA1能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。乳腺癌患者FoxA1抑制腫瘤的發(fā)展，而前列腺癌患者FoxA1反而會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，其原因可能為FoxA1存在組織表達(dá)的特異性，F(xiàn)oxA1在前列腺和乳腺組織分別是通過調(diào)控類固醇受體AR和ER的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用的，并且當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入不同的增殖分化階段，oxA1的表達(dá)量也有很大不同。在乳腺癌初發(fā)階段，F(xiàn)oxA1表達(dá)量并沒有發(fā)生多大變化，但是到了增殖階段，F(xiàn)oxA1表達(dá)則明顯增加，從而增加ER（+）細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性，控制乳腺癌的進(jìn)一步發(fā)展。而前列腺癌的生長(zhǎng)發(fā)展都依賴雄激素［17］，前列腺癌早期FoxA1出現(xiàn)高表達(dá)，F(xiàn)oxA1作為轉(zhuǎn)錄因子可以與雄激素受體結(jié)合，同時(shí)它還可以調(diào)節(jié)雄激素受體基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而增加雄激素的合成，促進(jìn)前列腺癌腫瘤細(xì)胞生發(fā)轉(zhuǎn)移［18］，這可能是FoxA1調(diào)節(jié)前列腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

2．3 FoxA 家族與肝癌的關(guān)系 研究［19］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1／2對(duì)于胚胎的發(fā)育以及肝臟、胰腺、肺等器官的分化發(fā)育起決定性作用。FoxA2是肝臟分化發(fā)育過程中最先出現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子，它通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)來維持正常的肝功能。Liu等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可以使FoxA2發(fā)生磷酸化而失活，從而激活Notch通路誘發(fā)肝癌，而恢復(fù)FoxA2的活性則可以抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。FoxA2調(diào)節(jié)肝癌的發(fā)生發(fā)展，機(jī)制可能包括以下幾方面。①汪子力［21］的研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)FoxA2的表達(dá)可以使肝癌細(xì)胞的浸潤(rùn)增殖受到抑制，相反下調(diào)FoxA2的表達(dá)則會(huì)增加肝癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步的研究證明，F(xiàn)oxA2對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響是通過調(diào)節(jié)p53和p21的轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)的。②李正平等［19］的研究發(fā)現(xiàn)FoxA2在高侵襲的肝癌細(xì)胞中低表達(dá)，在低侵襲的肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，F(xiàn)oxA2對(duì)肝癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的影響是通過調(diào)節(jié)E-cadherin的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來實(shí)現(xiàn)的，E-cadherin主要的功能是上皮細(xì)胞與細(xì)胞的粘附，減少或缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤分化及轉(zhuǎn)移，從而啟動(dòng)EMT，研究顯示增加FoxA2表達(dá)水

平可以顯著提高E-cadherin的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。③王劍［22］的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA2水平與肝癌的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)（matrix metalloproteinases， MMPs）是肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)因素，F(xiàn)oxA2抑制肝癌轉(zhuǎn)移的影響是通過下調(diào)MMP9基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。肝癌的發(fā)生存在明顯的性別差異，即男性多于女性。Li等［23］發(fā)現(xiàn)FoxA1在肝癌的發(fā)生展中也發(fā)揮著重要作用，并且FoxA1對(duì)于肝癌的性別差異是必須的，因?yàn)槟信w內(nèi)激素水平存在差異，F(xiàn)oxA1可以通過調(diào)節(jié)AR、ER信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)肝癌的性別差異。王盛［24］的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的易感性與FoxA1基因第247位堿基多態(tài)性相關(guān)，第247位基因由A變?yōu)镚可以減弱FoxA1結(jié)合下游基因以及轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控能力。

2．4 FoxA家族與胰腺癌的關(guān)系 FoxA1／2在胰腺的分化發(fā)育及其功能的維持方面發(fā)揮著重要作用，胰腺的外分泌部可以檢測(cè)到 FoxA1／2的表達(dá)。Birnbaum等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA2在胰腺癌患者的胰腺外分泌組織中表達(dá)明顯升高，提示它是誘發(fā)胰腺癌發(fā)生的重要因素。EMT是腫瘤形成的關(guān)鍵步驟，能夠增加細(xì)胞的活性，誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移。Song等［26］的研究證實(shí)，抑制FoxA1／2的表達(dá)可以促進(jìn)胰腺癌發(fā)生EMT，從而誘發(fā)胰腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。

2．5 FoxA家族與肺癌的關(guān)系 FoxA2在肺部的表達(dá)主要集中在Ⅱ型肺泡中，它的表達(dá)量直接影響氣道上皮細(xì)胞的分化過程［27］。 Basseres 等［28］對(duì) 173 例原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌組織FoxA2的表達(dá)情況作了研究，發(fā)現(xiàn)只有35例患者（20．23%）FoxA2表達(dá)量較高，其余患者FoxA2無表達(dá)或低表達(dá)，研究其原因可能是肺癌患者FoxA2的啟動(dòng)子出現(xiàn)超甲基化，無法轉(zhuǎn)錄翻譯。Halmos等［29］的研究也顯示 FoxA2在肺癌組織中無表達(dá)或低表達(dá)，增加FoxA2的表達(dá)則會(huì)抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。Tang等［30］的研究還顯示FoxA2能夠影響肺癌的轉(zhuǎn)移，抑制FoxA2的表達(dá)，促進(jìn)肺癌發(fā)生 EMT，誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，相反促進(jìn)FoxA2的表達(dá)，可以抑制肺癌的轉(zhuǎn)移。其機(jī)制可能是FoxA2通過作用于鋅指轉(zhuǎn)錄因子Slug啟動(dòng)子影響其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步調(diào)節(jié)EMT。

2．6 FoxA家族與其他腫瘤的關(guān)系 FoxA家族與其他腫瘤的關(guān)系研究的也比較多，由此我們可以看出它在腫瘤的產(chǎn)生及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程發(fā)揮重要作用。Akagi等［31］的研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁細(xì)胞相比，甲狀腺癌細(xì)胞中FoxA2的表達(dá)顯著降低；FoxA1也參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，能夠顯著增加人乳頭甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)p27 Kip1、CDK2、CyclinD1的表達(dá)有關(guān)。Watts等［32］的研究顯示 Rxfl基因可以作為食管腺癌的一個(gè)診斷標(biāo)志物，在食管腺癌中的表達(dá)較正常組織低，而FoxA家族作為轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)Rxfl基因的表達(dá)，但其機(jī)制研究甚少。李川等［33］對(duì)85例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者病理組織研究發(fā)現(xiàn)，50例患者FoxA2呈現(xiàn)高表達(dá)，35例呈現(xiàn)低表達(dá)，且FoxA2與臨床分期有關(guān)，病情越嚴(yán)重，F(xiàn)oxA2的高表達(dá)率越低。張正良等［34］對(duì)56例胃腺癌組織進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)胃腺癌組織中FoxA2的表達(dá)水平明顯低于癌旁組織，且FoxA2表達(dá)水平越低，胃腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移越強(qiáng)。也有研究［35］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1的表達(dá)與與膀胱癌的分期有關(guān)，F(xiàn)oxA1表達(dá)越低，腫瘤的臨床分期越高，腫瘤惡性程度越高，轉(zhuǎn)移的可能性越大，并且其機(jī)制可能與FoxA1調(diào)節(jié)p53、PTEN及鈣黏素 E轉(zhuǎn)錄表達(dá)有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

FoxA家族作為轉(zhuǎn)錄因子與惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。不同的腫瘤中，F(xiàn)oxA家族基因的表達(dá)及其作用均不相同，在多數(shù)腫瘤，如乳腺癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、胃腺癌等惡性腫瘤中，F(xiàn)oxA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)，顯示FoxA的表達(dá)可以抑制癌癥的轉(zhuǎn)移，F(xiàn)oxA抑制癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制主要集中在以下幾個(gè)方面。①FoxA調(diào)節(jié)E-cadherin的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)EMT來實(shí)現(xiàn)的，E-cadherin主要的功能是上皮細(xì)胞與細(xì)胞的粘附，減少或缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤分化及轉(zhuǎn)移，從而啟動(dòng)EMT，F(xiàn)oxA的表達(dá)水平可以顯著提高E-cadherin的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。②FoxA作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)p21、p27、p53基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖的調(diào)控。而在前列腺癌等惡性腫瘤中，F(xiàn)oxA促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，F(xiàn)oxA可以與雄激素受體結(jié)合，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)雄激素受體基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而增加雄激素的合成，促進(jìn)前列腺癌腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。但是FoxA在惡性腫瘤中的作用還停留在表淺的階段，雖然對(duì)乳腺癌、肺癌的影響及其作用機(jī)制研究的比較深入，但與部分癌癥的關(guān)系如膀胱癌的研究甚少，甚至國(guó)內(nèi)至今沒有FoxA與膀胱癌關(guān)系的研究，對(duì)于具體的下游靶基因以及其調(diào)控的信號(hào)通路的研究還不明確，下一步的研究目標(biāo)在于深入探討FoxA對(duì)膀胱癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機(jī)制，相信隨著研究的不斷深入，以FoxA作為新的腫瘤標(biāo)志物將會(huì)為腫瘤的診治帶來新的希望。

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