肉瘤樣腎細(xì)胞癌研究進(jìn)展

雙衛(wèi)兵，張宇航，仝煦楠 （山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西太原030001）

0 引言

肉瘤樣腎細(xì)胞癌（sarcomatoid renal cell carcinoma，SRCC）亦稱為腎細(xì)胞癌肉瘤樣變，是腎實(shí)質(zhì)癌中臨床發(fā)生率低的特殊類型。自1968年Farrow等初次提出這個(gè)概念以來，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SRCC是腎細(xì)胞癌在組織病理學(xué)上向高級別惡性度進(jìn)展的一種轉(zhuǎn)化改變。該腫瘤組織由癌細(xì)胞的間充質(zhì)化生，光鏡結(jié)構(gòu)上除了典型的顆粒樣細(xì)胞和透明細(xì)胞外，病灶內(nèi)還分布有多形性或梭形的異形細(xì)胞，故SRCC也稱為腎梭形細(xì)胞癌。過去SRCC被認(rèn)為是腎細(xì)胞癌的一種特殊類型。當(dāng)前的研究［1-3］發(fā)現(xiàn)，肉瘤樣變可以在所有的腎細(xì)胞癌組織亞型中看到。一旦腎細(xì)胞癌發(fā)生肉瘤樣改變，腫瘤侵襲性（局部浸潤、直接蔓延轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移）就會(huì)顯著提高，導(dǎo)致患者的預(yù)后較差。目前，國內(nèi)外對SRCC的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文針對SRCC的診療進(jìn)展進(jìn)行匯總，現(xiàn)綜述如下。

1 流行病學(xué)

SRCC發(fā)生率低，在所有腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma， RCC）中，其發(fā)生率 1% ～8%［4］。 隨著影像學(xué)、病理學(xué)的發(fā)展以及人類平均壽命的延長，該病的發(fā)病率有增多趨勢。相關(guān)流行病學(xué)資料［4-5］顯示，SRCC的發(fā)病年齡為31～81歲，中位發(fā)病年齡為60歲，以中老年人高發(fā)，通常40歲以前發(fā)病的很少。該病男性的發(fā)病率高于女性，腫瘤多為單側(cè)發(fā)生，以右腎多見。當(dāng)前報(bào)道年齡最小的患者為31歲女性，且為雙側(cè)SRCC，但是患者未行手術(shù)治療和尸檢，何側(cè)為原發(fā)病灶尚不清楚［5］。日本報(bào)道該病的例數(shù)要遠(yuǎn)高于其他國家和地區(qū)，該病可能具有地域性差異，故有學(xué)者推測該病可能與生活環(huán)境或基因易感性因素有關(guān)。

2 病因

對于SRCC的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚無公認(rèn)的結(jié)論。SRCC常常與血吸蟲病、泌尿系結(jié)石、炎癥等同時(shí)存在［6］，故推測腎細(xì)胞癌肉瘤樣變的發(fā)生可能與致癌因素長期、反復(fù)刺激有關(guān)。免疫組化結(jié)果顯示，SRCC肉瘤樣成分中具有上皮與間葉來源標(biāo)志物的雙重表達(dá)［7］，因此，多數(shù)研究人員認(rèn)為SRCC的腫瘤組織中既有上皮成分又有間質(zhì)組織成分，是由于未分化的干細(xì)胞在促癌因子的作用下向間葉組織與上皮組織雙向分化的結(jié)果。研究提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能是惡性腫瘤向高級別進(jìn)展的原因之一［8］，上皮細(xì)胞所發(fā)生的形態(tài)學(xué)特性的改變，使其更容易運(yùn)動(dòng)和遷移，其生物學(xué)特點(diǎn)也就體現(xiàn)為更容易發(fā)生局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 病理

3．1 大體標(biāo)本 腎臟腫瘤的形態(tài)不規(guī)則，大小差別很大，目前檢索到的病例資料顯示，腫瘤直徑為2．3～25（平均 11．25） cm［9］。 腫瘤通常質(zhì)地較硬，多為實(shí)性，切面呈淡黃色或灰白色，往往伴有出血、壞死及囊性變，一般情況下，腫瘤在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)生長，局部可突破腎皮質(zhì)，向外膨出。

3．2 光鏡結(jié)構(gòu)

3．2．1 HE染色 鏡下可見腫瘤組織由肉瘤樣成分和癌成分組成，根據(jù)肉瘤樣成分所占的比例可分成3類：第Ⅰ類，瘤內(nèi)癌性成分超過75%，其中梭形癌成分占主要比例，癌的成分可表現(xiàn)為透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌以及集合管癌等；第Ⅱ類，癌成分與肉瘤成分各占一半；第Ⅲ類，主要為肉瘤樣成分，因瘤內(nèi)肉瘤樣成分與間葉組織肉瘤相似，易被誤診為肉瘤。腫瘤細(xì)胞大多呈現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞，交織束狀排列，并可看到散在多形性瘤巨細(xì)胞。

3．2．2 免疫組化 SRCC組織成分中存在不同程度的上皮性標(biāo)記物和間葉性標(biāo)記物表達(dá)。免疫組化染色能夠在同一切片中看見兩種或兩種以上惡性成分，分別表達(dá)上皮來源標(biāo)記物（如角蛋白或上皮膜抗原）與間葉組織標(biāo)記物（如波形蛋白），有些肉瘤樣成分中可見S-100與骨連接蛋白的表達(dá)。Delong等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，在SRCC的肉瘤樣成分中，AE1／AE3表達(dá)率為94%，波形蛋白表達(dá)率為56%，結(jié)果支持肉瘤樣腎細(xì)胞癌為上皮性腫瘤，并具有雙重分化。細(xì)胞角蛋白（CK20）、前列腺特異抗體（PSA）、結(jié)蛋白（Desmin，Des）和肌調(diào)節(jié)蛋白通常為陰性［11］。在SRCC的肉瘤樣成分中還有CAIX和CD10表達(dá)，且多為彌漫強(qiáng)陽性［12］，而在其他類型的腎細(xì)胞癌中不表達(dá)或者呈弱陽性。

4 診斷及鑒別診斷

4．1 診斷 SRCC的臨床表現(xiàn)與普通腎細(xì)胞癌類似，一些患者會(huì)出現(xiàn)副瘤綜合征，如發(fā)熱、高血壓、貧血、惡病質(zhì)、淀粉樣變性等。相對其他類型的腎細(xì)胞癌，SRCC病情進(jìn)展迅速，腫瘤增長迅速，易侵及腎靜脈、腎周脂肪組織和鄰近器官，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，預(yù)后很差。由于無特殊的臨床表現(xiàn)與其他腎癌亞型鑒別，SRCC的確診主要依賴腫瘤組織的病理診斷，其中，免疫組化對于建立正確的診斷很重要。

各種影像學(xué)輔助檢查有助于SRCC診斷。B超因其簡單、無創(chuàng)實(shí)用性強(qiáng)而通常作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，是腎癌篩查的主要手段。行超聲造影有助于診斷SRCC，但是尚缺乏足夠的臨床證據(jù)；CT對SRCC的診斷有實(shí)用價(jià)值，CT平掃可見分葉狀、密度不均勻?qū)嵭阅[塊位于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周圍正常腎組織分界不清；增強(qiáng)后，在皮質(zhì)期，腫瘤周圍及邊緣迅速部分強(qiáng)化，而在腎實(shí)質(zhì)期和延遲期，密度不均勻增高，腫瘤CT值增強(qiáng)，其強(qiáng)化范圍、程度均有所增加，但仍明顯低于正常腎實(shí)質(zhì)，此時(shí)組織結(jié)構(gòu)顯示較完整；在延遲期，腫瘤CT值減退不明顯，表現(xiàn)為持續(xù)強(qiáng)化。總的來講，CT對于評估腫瘤的大小、位置、壞死范圍、有無周圍器官浸潤、準(zhǔn)確分期及手術(shù)術(shù)式的選擇等具有重要的意義。CT增強(qiáng)血管造影及三維重建可看到腎血管的走行分支及血管病變，輔助評估腫瘤與集合系統(tǒng)的關(guān)系，并可取代傳統(tǒng)的單純性血管造影檢查。PET／CT在腎臟原發(fā)腫瘤的診斷不如普通CT，但對于轉(zhuǎn)移瘤的檢查則有優(yōu)勢，可以精準(zhǔn)定位全身的轉(zhuǎn)移病灶。此外，MRI檢查對靜脈癌栓的判定更準(zhǔn)確，不需注射對比劑就可以區(qū)分血液與栓子，除了能判斷腫瘤侵犯范圍，還可以了解周圍血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

4．2 鑒別診斷 SRCC主要與腎肉瘤、腎癌肉瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤相鑒別。

腎肉瘤在臨床上較為少見，女性發(fā)病率高。SRCC肉瘤樣變的區(qū)域內(nèi)，病理表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較為豐富，含有較多的嗜酸性顆粒，而細(xì)胞核相對較大，核染色質(zhì)淡染。電鏡下可見大小不等的緊密連接，腎臟原發(fā)肉瘤往往沒有這些特點(diǎn)。免疫組化可以發(fā)現(xiàn)，腎肉瘤不會(huì)出現(xiàn)腫瘤性上皮，成分較為單一，上皮樣標(biāo)記物陰性，間葉組織標(biāo)記物陽性。直接原發(fā)于腎臟的癌肉瘤較少見，其好發(fā)部位在腎盂，腎盂癌肉瘤的瘤體多為乳頭狀，伴有腎盂、腎盞積液擴(kuò)張，腎盂癌肉瘤侵及腎實(shí)質(zhì)形成較大占位時(shí)易與SRCC混淆。排泄性尿路造影、逆行腎盂造影均有助于兩者鑒別。

腎血管平滑肌脂肪瘤亦稱腎錯(cuò)構(gòu)瘤，比較少見，好發(fā)于腎皮質(zhì)，是一種良性腫瘤。在一些結(jié)節(jié)性硬化癥患者的病例中，常由雙側(cè)、多中心發(fā)生，而且一側(cè)腎臟可同時(shí)發(fā)生腎錯(cuò)構(gòu)瘤與腎惡性腫瘤并存的情況［13］，免疫組化檢查有助于對兩者進(jìn)行區(qū)分。

5 治療

SRCC的治療在國內(nèi)外尚存分歧，根治性腎切除術(shù)是目前被廣泛應(yīng)用的治療方法。但由于SRCC疾病進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在明確診斷時(shí)往往已有腎外播散和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，腫瘤切除術(shù)后患者預(yù)后亦差。由于單純手術(shù)效果不佳，SRCC術(shù)后可行輔助性化療，臨床上運(yùn)用的方案有細(xì)胞毒素類藥物聯(lián)合抗生素及抗代謝類藥物聯(lián)合化療，如吉西他濱、多柔比星、5-氟嘧啶等。臨床研究提示，化療可使患者的生存期延長［14-16］。由于腎癌對放射治療并不敏感，因此臨床上很少通過單純放療來治療SRCC，放療通常作為術(shù)后的輔助治療［17］。針對腎癌的分子靶向藥物對于一般類型晚期腎癌的治療效果尚可，預(yù)后較好。靶向治療作為未來治療SRCC的候選靶點(diǎn)之一，逐漸成為研究人員探索的熱點(diǎn)，以絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療一些腫瘤晚期病例或許會(huì)成為抗腫瘤方向上新的突破點(diǎn)［18］。但對SRCC行靶向治療目前還缺乏有力的臨床證據(jù)。

6 預(yù)后

SRCC較其它亞型的腎細(xì)胞癌惡性度高，病情發(fā)展迅速，且更具侵襲性?；颊咄诔醮尉驮\時(shí)就表現(xiàn)為高級別和高分化的特征，其平均生存期僅6～12個(gè)月［19］，預(yù)后極差。與腎細(xì)胞癌的其它亞型相比，SRCC的5年和10年生存率明顯降低（79%vs 22%，76%vs 13%）［4］。 SRCC 預(yù)后的影響因素較多，如性別、病理分期、組織學(xué)類型、腫瘤大小及壞死范圍、是否存在腎周浸潤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肉瘤樣成分的多少、患者的行為狀態(tài)評分等都與患者預(yù)后相關(guān)，其中以臨床分期影響最大，其次是組織學(xué)類型，另外病理組織中肉瘤樣成分比例越高，提示預(yù)后越差。

7 結(jié)語

任何組織學(xué)亞型的腎細(xì)胞癌都可能有肉瘤樣區(qū)域，集合管癌和嫌色細(xì)胞癌伴有肉瘤樣變的比例較高。SRCC的臨床癥狀缺乏特異性，確診主要靠組織病理學(xué)。確診依靠術(shù)后的病理。由于該病較罕見，臨床資料匱乏，長期生存數(shù)據(jù)有限，需引起臨床上高度重視。對于疑似這類疾病的腎臟腫物應(yīng)盡快全面檢查，早期診斷，評估病情，在根治性腎切除術(shù)的基礎(chǔ)上輔以更有效改善預(yù)后的治療措施，通過綜合治療來提高患者的生存率及生存時(shí)間。

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