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    自噬與白血病耐藥的研究進展

    2018-01-16 19:51:12胡美薇傅麗娟范翠華成志陳霞君鄭兵榮
    浙江中西醫(yī)結合雜志 2018年7期
    關鍵詞:髓系保護性白血病

    胡美薇 傅麗娟 范翠華成 志陳霞君 鄭兵榮

    作者單位:1浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院血液科(杭州 310005);2浙江大學國際醫(yī)院血液科(杭州 310000)

    白血病是一種惡性造血系統(tǒng)腫瘤,大部分患者通過化療達到完全緩解甚至治愈。目前,白血病患者的無病生存率(DFS)較前顯著增加,但是,仍有些患者由于耐藥存在而死亡。自噬是一種參與細胞內物質降解的溶酶體途徑[1],在各種應激條件下,自噬維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)態(tài),它通過清除缺陷的細胞器、侵入性微生物或蛋白質聚體,維持細胞的完整性,從而在應激環(huán)境中促進細胞正常功能[2]。自噬在白血病中扮演雙重角色:一方面,自噬的“促死亡”作用能抑制白血病的形成及發(fā)展。在白血病細胞的形成過程中,自噬缺乏可能會表現為基因組不穩(wěn)定性,這些都可能促進白血病發(fā)生發(fā)展[3]。另一方面,自噬的“保生存”作用促使白血病細胞在應激壓力下生存。化療藥物等能誘導白血病細胞產生保護性自噬,使白血病細胞適應惡劣環(huán)境而存活[4]。如何進行自噬的調控——減少“保生存”自噬,更多消滅白血病細胞,減少白血病耐藥,是我們面對難題。自噬在實體腫瘤的化療耐藥的作用已經有較多的研究[5]。下面總結自噬和不同類型的白血病耐藥相關研究。

    1 自噬與急性髓系白血病耐藥

    眾所周知,抑制自噬促進早期惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展[6]。在小鼠造血干細胞中缺失ATG7基因會導致髓系發(fā)育不良和類似人類急性髓系白血病的表型[7]。但是,臨床研究[8]也已經證明白血病細胞在常規(guī)化療后誘導保護性自噬。柔紅霉素是一種蒽環(huán)類化療藥物,在人白血病K562細胞株中,柔紅霉素可以促使微管相關蛋白LC3-I轉化LC3-II,也可以激活有絲分裂原活化蛋白酶MEK/ERK信號通路誘導細胞產生保護性自噬[8]。自噬抑制劑如氯喹和自噬相關基因Atg5和Atg7抑制可抑制自噬體的形成,從而提高柔紅霉素化療療效[8]。在人髓系白血病細胞株REH和HL-60,阿糖胞苷也出現類似的自噬誘導[9]。缺氧、代謝抑制的骨髓微環(huán)境增加白血病細胞的化療耐藥性,急性髓系白血病(AML)細胞與間充質基質細胞(MSC)的共培養(yǎng)誘導AML細胞出現自噬并增加對阿糖胞苷和伊達比星的化療耐藥。AML中沉默ATG7的遺傳增強了對這些化療藥的敏感性,自噬抑制(特別是ATG7抑制)使AML有更好的治療效果[10]。

    哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路在腫瘤細胞的存活和生長中起著關鍵作用,該通路的異常激活在急性髓系白血病的病理生理中同樣重要[11-12]。mTOR抑制劑治療AML細胞誘導的自噬促進白血病細胞存活。雙哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物mTORC1/mTORC2抑制劑誘導的自噬保護殘留白血病免受這些藥物的抑制作用。自噬抑制劑氯喹或通過降低Atg1/ULK1(在酵母命名為Atg1其哺乳動物同源蛋白命名為ULK1),同時阻斷自噬導致增強的抗白血病作用[13]。雙mTORC1/mTORC2抑制劑和自噬抑制劑聯(lián)合應用在表達BCR/ABL(9號染色體長臂C-abl原癌基因易位至22號染色體的斷裂點的集中區(qū)bcr形成)融合基因的白血病細胞中取得較好的作用[14],并有可能成為治療白血病一種新方法。

    高遷移率族蛋白1(HMGB1)是動物和植物細胞中高度保守的核蛋白,受細胞因子、損傷和藥物刺激后可從細胞內釋放,是一種自噬的新型調節(jié)因子[15]。白血病發(fā)病和化療耐藥機制與HMGB1的表達息息相關。通過對HMGB1的研究揭示了化療藥誘導白血病細胞保護性自噬進一步證據。在阿糖胞苷和依托泊苷治療的急性髓系白血病細胞系中,加入HMGB1中和抗體能顯著增加白血病細胞死亡[16]。同樣,用HMGB1蛋白處理增強了耐藥性,這種效應依賴于增加的自噬,因為通過藥物抑制自噬可以逆轉耐藥性??傊允墒窃诎籽〖毎姓T導的,至少部分是由于死亡和應激細胞釋放HMGB1,從而產生化療耐藥。

    2 自噬與急性淋巴細胞白血病耐藥

    化療藥物使急性淋巴細胞白血病細胞發(fā)生自噬性死亡。誘導自噬可以治療急性淋巴細胞白血病。但同樣,保護性自噬抑制能減少急性淋巴細胞白血病的化療耐藥性。成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL)因為復發(fā)率高,難治性高,仍然是很有挑戰(zhàn)性的疾病。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑,對ALL細胞有明顯的細胞毒作用,并增加了常規(guī)化療藥物的敏感性。硼替佐米抑制急性淋巴細胞白血病Nalm-6細胞株增殖,誘導凋亡,阻滯細胞周期并誘導自噬,同時促進了 B 淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)/Beclin-1(酵母 ATG6的同系物)復合物破環(huán)并增加Beclin-1/胞內磷脂酰肌醇激酶C3(PI3KC3)復合物的形成,導致自噬的啟動。自噬抑制劑使用增強硼替佐米的抗ALL細胞活性[17]??傊?,自噬保護ALL細胞抵抗硼替佐米的細胞毒性,并且與自噬抑制劑組合可以增強硼替佐米抗癌作用[17]。急性淋巴細胞白血病也是最常見的兒童白血病,盡管緩解率高以及預后比成人好,但目前兒童急性淋巴細胞白血病的治療方案往往具有嚴重的副作用,容易發(fā)生中樞復發(fā)。巴弗洛霉素A1常用于晚期自噬抑制。它通過激活mTOR和減弱Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶(Beclin1-Vps34)復合物形成以及自噬溶酶體抑制來靶向抑制自噬。同時誘導Beclin1與Bcl-2的結合來進一步抑制保護性自噬,促進ALL細胞凋亡[18]。

    3 自噬與慢性髓系白血病

    酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(伊馬替尼、尼羅替尼或達沙替尼)都顯著改善慢性髓系白血?。–ML)患者的生存期。然而,抗TKIs存在仍然是一個重大的臨床挑戰(zhàn)[19]。TKIs不能完全清除殘余的白血病干細胞,從而形成微小的殘留病灶,最終會導致疾病的耐藥和復發(fā)。目前研究表明自噬可以影響TKIs對慢性髓系白血病的治療敏感性。TKIs會誘導保護性自噬產生,減輕對白血病的抑制作用。2009年發(fā)現自噬抑制可增強伊馬替尼治療慢性髓系白血病的療效[20]。自噬抑制結合TKIs(伊馬替尼、達沙替尼或尼羅替尼)基本完全清除CML干細胞[21]。在慢性髓系白血病治療過程中,伊馬替尼通過提高Beclin1和ATG5基因的水平誘導發(fā)生保護性自噬,保護性自噬使CML細胞能夠存活,抑制其可以顯著提高伊馬替尼的療效[22]。研究進一步發(fā)現,塞來昔布抑制溶酶體功能阻斷保護性自噬來誘發(fā)耐伊馬替尼CML細胞死亡,抑制保護性自噬對耐伊馬替尼CML細胞有治療作用。塞來昔布和伊馬替尼的聯(lián)合應用可能是一種治療耐伊馬替尼CML細胞治療策略[23]。在耐伊馬替尼CML細胞中,還發(fā)現在抑制mTOR來促進自噬過程中血紅素加氧酶(HO-1)表達異常增加。通過提高CML細胞HO-1的表達,發(fā)生明顯的自噬和伊馬替尼耐藥。CML細胞中沉默HO-1表達,自噬受到抑制,對伊馬替尼的敏感性增加[24]。同樣,天冬酰胺誘導CML細胞的自噬。天冬酰胺酶誘導的自噬作用涉及雷帕霉素哺乳動物靶點(Akt/mTOR)和細胞外信號調節(jié)酶(Erk)信號通路。此外,自噬抑制劑(氯喹等)增加了天冬酰胺酶誘導的CML細胞死亡和凋亡[25]。

    4 自噬與慢性淋巴細胞白血病耐藥

    慢性淋巴細胞白血?。–LL)的特征在于CD5陽性B淋巴細胞在血液和淋巴器官中增殖。盡管治療方案取得了重大進展,但這種惡性腫瘤仍然無法治愈。治療失敗和復發(fā)的主要原因是化療耐藥。白血病細胞可以通過激活自噬來逃避死亡,這是白血病治療的一個重要障礙。自噬體現在CLL作用是直接的細胞毒性還是防止細胞死亡?雖然自噬能被所有經典途徑所激活,但是只有在蛋白質內質網(ER)應激介導的自噬保護免于細胞死亡。CLL化療藥物(氟達拉濱、GS-1101、夫拉平度)也會誘導自噬。令人感興趣的是,自噬被拮抗(氯喹或siRNA)時,細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(夫拉平度)增加CLL細胞死亡。自噬激活通過內質網應激和CDK5抑制參與耐藥[26-27]。組蛋白去乙?;福℉DAC)抑制劑MGCD0103通過降低CLL細胞的保護性自噬,激活PI3K/AKT/mTOR和半胱氨酸蛋白酶途徑,誘導細胞死亡或凋亡。另外,MGCD0103和夫拉平度聯(lián)合使用,能進一步提高CLL的療效[28]。

    人腫瘤蛋白p53(TP53)突變或染色體17P缺失(del17p)的CLL是預后較差一類。達沙替尼在體外對CLL淋巴細胞具有細胞毒性,但達沙替尼對表達p53的CLL細胞的耐藥明顯增強[29]。因為達沙替尼誘導的自噬受到p53的調控。P53激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)配體,通過AMPK/mTOR信號傳導途徑誘導自噬[30]??傊允山閷熕幬锏牡挚?,這個過程與p53調節(jié)密切相關。進一步研究[31]表明,p53突變型CLL細胞,達沙替尼誘導的保護性自噬抑制可以增加耐藥細胞的敏感性,這提供達沙替尼治療p53突變的慢性淋巴細胞白血病的證據。

    自噬的研究,為白血病耐藥提供了新方向,無論是誘導自噬來促進自噬性死亡,或者通過抑制保護性自噬增加凋亡,都可以更好的治療白血?。ㄓ绕涫前l(fā)生耐藥的白血?。W允煽赡軙蔀榈蛲鲋蟮男碌难芯糠较?。因此,自噬作為靶點的藥物可能在白血病耐藥的治療上有更好的臨床應用價值。

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