帕金森病相關致病基因研究進展

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帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又稱震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是繼阿爾茲海默病之后的第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森于1817年首先報道并系統(tǒng)描述而命名。臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常等運動癥狀和自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、精神障礙、感覺障礙等非運動癥狀為主要特征。主要發(fā)病人群為中老年病人，發(fā)病率隨年齡增長而上升，我國現(xiàn)已有大約200萬PD病人[1]。在PD的發(fā)病因素中，遺傳基因已成為國內外PD學者們研究的熱點，其幫助人們打開了診療PD的新思路。臨床上PD病人以散發(fā)性為主，其中10%～15%的病人有家族史，而目前已發(fā)現(xiàn)的PD致病基因，多數(shù)在家族性帕金森病(familial Parkinson′s disease，F(xiàn)PD)中首先被檢測出，隨之才相繼展開其與散發(fā)性帕金森病(idiopathic Parkinson′s disease，IPD)間的關聯(lián)性研究。不同的致病基因通過不同的方式與途徑，作用于不同國家地域的不同人群，從而導致了PD病人多樣化的臨床表現(xiàn)和預后。經(jīng)過眾多學者的不懈研究，到目前為止已有至少18個染色體位點(PARK1-18)通過多種方法被識別，包括全基因組關聯(lián)研究、經(jīng)典的連鎖分析、外顯子測序等[2-4]。因PD相關致病基因大都出自PARK家族，故以下按照已明確蛋白的PARK基因、未知蛋白的PARK基因以及其他基因的順序對相關基因做一簡述。

1 α-突觸核蛋白(α-synuclein，SNCA)基因

α-synuclein是一種由140個氨基酸組成的前突觸蛋白，主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，是PD病人Lewy體的重要組成成分。α-synuclein基因主要有PARK1和PARK4兩種被發(fā)現(xiàn)與PD密切相關，定位于染色體4q21-q23。與此基因相關的PD呈常染色體顯性遺傳[2,4-6]。目前，α-synuclein基因被發(fā)現(xiàn)有3個錯義突變以及2倍重復體和3倍重復體[7]。Polymeropoulos等[8]在1997年從希臘、意大利PD家系中發(fā)現(xiàn)了第一個突變A53T，之后從德國和西班牙PD家系中發(fā)現(xiàn)了另外兩個突變A30P和E64K[9]。有研究表明，α-synuclein基因突變后引起了α-synuclein的聚集進而導致神經(jīng)元變性和細胞凋亡[10-12]。

2 Parkin基因

Parkin基因又稱PARK2基因，相關PD呈常染色體隱性遺傳。該基因是1997年Matsumine等[13]在日本的一個青少年型PD家系中發(fā)現(xiàn)的，并將其定位于染色體6q25.2-27，次年由Kitada等[14-15]成功克隆并將其命名為Parkin基因，其長度為1.38 Mb，內含12個外顯子，編碼由465個氨基酸組成的Parkin蛋白。Parkin基因突變是所有已知的隱性遺傳性PD中最常見的原因，也是早發(fā)型PD最常見的原因。此基因所編碼的蛋白有E3泛素連接酶活性，具有RBR結構域，一是參與降解異常蛋白，避免其堆積，對細胞產(chǎn)生毒性；二是參與維護線粒體功能，使得功能異常的線粒體自噬。而Parkin基因的突變(包含錯義編碼、無義編碼、外顯子缺失、二倍體型和三倍體型等)則會喪失上述功能[4-5，10，16]。

3 UCH-L1基因

UCH-L1基因又名PARK5基因，定位于染色體4pl4，全長約10 kb，含9個外顯子，編碼的蛋白質含212個氨基酸，該基因的突變常導致常染色體顯性遺傳性PD。其編碼的蛋白泛素C-末端水解酶1(UCH-L1)是泛素蛋白酶體系統(tǒng)的一個組成部分，既具有泛素水解酶活性又具泛素連接酶活性，同時還具有單體穩(wěn)定效應。該基因突變(I93M)于1998年Leroy等首先在一個德國PD家系的一對姐弟身上得到證實。突變使UCH-L1蛋白的活性降低了50%左右，影響了泛素單體循環(huán)和細胞降解蛋白的能力，最后引起神經(jīng)元死亡而出現(xiàn)PD[7，16-18]。

4 PTEN誘導激酶1(PINK1)基因

PINK1(PTEN-induced kinase 1)基因即PARK6基因，2001年Valente等[19]在一個意大利PD家系中發(fā)現(xiàn)了此基因，將該基因定位于1號染色體短臂1p35-36區(qū)域，且于2004年成功克隆了此基因，其長度約1.8 kb，含有8個外顯子，編碼的蛋白由581個氨基酸組成，以常染色體隱性遺傳的方式遺傳。PINK1是眾多PD相關基因中首次且唯一將線粒體功能障礙與PD的發(fā)病機制聯(lián)系起來的蛋白。作為線粒體的激酶，其可以減少細胞氧化應激，抑制細胞凋亡，保護神經(jīng)元，而該基因發(fā)生突變(包括缺失突變和無義突變)則可導致線粒體呼吸鏈衰竭、氧化應激以及細胞凋亡，隨后引起線粒體自噬[3-7，16，20-24]。

5 DJ-1基因

DJ-1基因即是PARK7基因，1997年Nagakubo等[25]首次發(fā)現(xiàn)并報道了該基因，是第2位常見的PD常染色體隱性遺傳致病基因。其定位在染色體1p36位置，全長約24 kb，含8個外顯子，編碼由189個氨基酸組成的蛋白，主要分布在大腦皮層中的神經(jīng)膠質細胞以及黑質、紋狀體中的神經(jīng)元，通過參與機體的氧化應激等發(fā)揮其保護神經(jīng)元的作用。DJ-1基因的突變類型包括錯義突變、缺失突變及點突變等。其致病機制可能是突變后導致DJ-1蛋白水平下降，從而減弱了機體清除氧自由基功能，最終使氧化物質對神經(jīng)元細胞的損傷增加[2，4，16，26-27]。

6 LRRK2基因

LRRK2基因也就是PARK 8基因，首次發(fā)現(xiàn)于日本家系，是常染色體顯性遺傳PD最常見的原因。此基因定位于染色體12q12，長度為144 kb，內含51個外顯子。該基因會產(chǎn)生一種LRRK2蛋白(又稱dardarin蛋白或富亮氨酸重復序列激酶2)，LRRK2蛋白是一種復雜的多功能大分子蛋白質，由2 527個氨基酸組成，屬于ROCO 蛋白家族，在大腦中的運動神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域及參與情緒調控和認知狀態(tài)的邊緣系統(tǒng)等區(qū)域高度表達，具有較高的突變率?，F(xiàn)在在PD病人中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有100多種LRRK2突變，已證實約有20多個突變位點與PD相關，而且不同的突變位點位于不同結構域，具有明顯的區(qū)域和種族差異性。LRRK2基因突變可引起其蛋白的激酶活性上升與細胞凋亡，從而發(fā)揮毒性作用導致PD的發(fā)生[3，28-34]。

7 ATP13A2基因

ATP13A2基因又稱PARK9基因，最早是2001年Hampshire等[35]在約旦的一個PD家系中發(fā)現(xiàn)，且在2006年Ramirez等[36]克隆了該基因，其定位于染色體1p36，全長約26 kb，含有29個外顯子，編碼由1 180個氨基酸組成的溶酶體膜蛋白ATPase結構域，主要在中腦的黑質高水平表達。ATP13A2基因是PD常染色體隱性遺傳致病基因。該基因的突變有多樣性，如移碼突變、缺失突變、錯義突變等，直接或間接地影響了跨膜結構域，進而導致溶酶體的降解并形成毒性聚集體，誘導了黑質的變性和PD的發(fā)生[4，16，30，37-38]。

8 GIGYF2基因

GIGYF2(Grblo-interactingGYFProtein-2，又名TNRC15)基因即PARK11基因，最初是1997年由Margolis等[39]在人類胚胎cDNA基因庫中成功克隆的，不過當時被命名為L234，直到2003年Pankratz等[40]專家對美國的多個PD家系進行分析時將其染色體定位于2q36-37，此基因含有27個外顯子，編碼由1 299個氨基酸組成的蛋白。該基因以常染色體顯性遺傳的方式遺傳。目前研究得較多的是關于此基因的突變，至于該蛋白的具體功能尚未完全清晰，有待進一步的深入研究[7，16，41-42]。

9 OMI/HTRA2基因

OMI/HTRA2基因又稱PARK13基因，被定位于染色體2p13，內含有8個外顯子，編碼由485個氨基酸組成的蛋白，具有線粒體絲氨酸蛋白酶活性[5，16，42-43]。2005年Strauss等[44]在PD病人大腦的路易小體中發(fā)現(xiàn)了HTRA2分子，并觀察到該基因的突變，而突變導致了PD病人線粒體的功能障礙，并最終引起神經(jīng)元變性。HTRA2蛋白缺乏時可導致細胞凋亡障礙而致病[45]。

10 PLA2G6基因

PLA2G6基因又名PARK14基因，定位于染色體22q13.1，內含17個外顯子， 2009年被克隆為PD致病基因[46]，編碼PLA2G6蛋白，該蛋白可以催化水解甘油磷脂和維持細胞膜平衡。此基因是常染色體隱性遺傳性基因。該基因突變可導致PLA2G6蛋白削弱或完全喪失了其線粒體保護功能，因此不能修復氧化應激的損傷，從而引起神經(jīng)軸索變性，最終導致PD的發(fā)生[7，16，42]。

11 FBXO7基因

FBXO7基因即PARK15基因，定位于染色體22q12-q13，編碼F-box家族成員蛋白質，為常染色體隱性遺傳。有研究認為，其突變后會致其編碼的蛋白FBXO7功能障礙，也有研究報道相關PD的顱腦影像學檢查提示黑質-紋狀體區(qū)突觸前的多巴胺神經(jīng)元大量丟失[5，7，16，42]。該基因更進一步的致病機制尚無更多的研究報道，有待深入考究。

12 GAK基因

GAK基因即PARK17基因，在染色體定位于4p16，編碼的蛋白是細胞周期的調節(jié)蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)在PD病人的基底節(jié)區(qū)GAK的表達有異常，說明此基因與PD之間存在一定聯(lián)系。

13 HLA-DRA基因

HLA-DRA基因也就是PARK18基因，染色體定位于6p21.3，全長4 kb，內含5個外顯子，編碼由254個氨基酸組成的蛋白。有研究表明HLA-DRA基因包含多個等位基因，其可增加多發(fā)性硬化的發(fā)病風險。有研究表明該基因區(qū)域內位于1號內顯子的rs3129882位點與PD關系最為密切[16]。

14 其他基因

14.1 其他PARK家族基因 PARK3基因最初是從一個具有典型Lewy小體病理特征的PD家系中發(fā)現(xiàn)的，確切來說這只是一個染色體位點，定位于染色體2p13，常染色體顯性遺傳[47]。當前有研究報道，墨蝶呤還原酶(sepiapterin reductase，SPR)可能是其致病基因，其編碼的蛋白參與腦內多巴胺的合成。PARK10基因最初由Hicks等[48]調查研究冰島PD家系時被發(fā)現(xiàn)，定位于染色體1q32，目前其致病基因及相關功能蛋白尚不明確，有待進一步深入研究。PARK12基因是2003年Pankratz等[49]在基因組掃描時發(fā)現(xiàn)的，其染色體定位于Xq21-25，研究表明其遺傳類型為性遺傳(XL)，編碼蛋白未知，目前臨床研究報道較少。PARK16基因是通過全基因組關聯(lián)研究先后發(fā)現(xiàn)的[50-51]，定位于染色體1q32，編碼蛋白未知，遺傳方式及致病機制皆不明確，目前相關的報道極少[7，16，42]。

14.2 葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)基因 GBA基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，染色體定位于lq21，包含12個外顯子，至今已有300多種不同的GBA基因突變被描述，而該基因突變會導致葡萄糖腦苷脂酶功能缺失或穩(wěn)定性下降。有眾多研究表明，GBA基因突變是導致PD的重要病因[7，52-57]。

14.3 單胺氧化酶(MAO)基因 MAO基因染色體定位于Xp11.23。MAO是一種膜結合線粒體酶，在多巴胺代謝過程中起著重要作用，可分為MAO-A和MAO-B兩種同工酶，MAO-A主要分布在兒茶酚胺能神經(jīng)元中，在氧化多巴胺時產(chǎn)生的氧基團會導致神經(jīng)元的氧化損傷，而MAO-B能激活神經(jīng)毒性物質MPTP形成，進而使氧自由基和活性神經(jīng)毒物增多，最終導致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡[58-59]。

綜上所述，已知的PD相關的致病基因眾多，基因間以及基因與環(huán)境之間的相互作用都對PD的發(fā)生、發(fā)展及預后等有影響。傳統(tǒng)的PD藥物和手術治療都只能改善PD的臨床癥狀，延緩病情的進展，而基因治療則給我們帶來了新的治療手段，進一步認識這些基因的致病機制并從中找到突破口，則有望為PD治療帶來新的希望。隨著科技的高速發(fā)展，可以預見，有關PD基因方面的研究將是未來的熱點。