分子靶向抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展

馬克然

（四川省平昌縣人民醫(yī)院 四川 平昌 636400）

1.引言

當(dāng)前，分子靶向治療不再是一個新鮮的名詞，它已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)中被廣泛地提及，成為了腫瘤藥物治療的重要手段。腫瘤分子靶向治療之所以會引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，主要是因?yàn)樗阅[瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，既可以發(fā)揮出更強(qiáng)的抗腫瘤活性，又能夠治療過程中對正常細(xì)胞產(chǎn)生的消極影響，如毒副作用，具有較高的實(shí)用價值，為臨床腫瘤治療提供了新的方向。

2.與表皮生長因子受體家族相關(guān)的分子靶向藥物

關(guān)于表皮生長因子受體家族相關(guān)的分子靶向藥物，主要有酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體兩種。

2.1 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用于抗腫瘤治療中，可以進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對表皮生長因素受體產(chǎn)生直接的影響，并且在干擾ATP結(jié)合阻斷激酶自身磷酸化方面起到重要的作用[1]?，F(xiàn)階段，臨床上該類藥物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼等。大量研究學(xué)者通過研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，吉非替尼能夠產(chǎn)生良好療效的預(yù)測因子中，表皮生長因子受體是否為突變型成為其重要的預(yù)測因子之一，該臨床指導(dǎo)意義同樣適用于厄洛替尼、阿法替尼。拉帕替尼是表皮生長因子受體的雙重激酶抑制劑，在治療原發(fā)性乳腺癌上有著十分顯著的效果。

2.2 單克隆受體

單克隆受體作用于表皮生長因子受體主要表現(xiàn)在兩個方面：一方面，單克隆受體對特地受體的胞外區(qū)有著特異性的識別效果，并且與配體形成競爭關(guān)系，以此阻斷EGFR家族的激活及其下游信號蛋白的磷酸化[2]。另一方面，在內(nèi)吞降解方面，單克隆受體可以起到重要的誘發(fā)作用, 以此實(shí)現(xiàn)減少受體密度的目的, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減弱細(xì)胞生長信號的傳導(dǎo)的目標(biāo)。當(dāng)前，臨床上比較常見的單克隆實(shí)體藥物有很多，如曲妥珠、西妥昔單抗、帕妥珠單抗等。以西妥昔單抗為例，如果基因發(fā)生突變，K-RAS蛋白持續(xù)活化，不受上游信號影響，從而導(dǎo)致針對ErbB1的單克隆抗體在K-RAS突變時無法有效發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.與血管生成抑制相關(guān)的分子靶向藥物

關(guān)于與血管生成抑制相關(guān)的分子靶向藥物，以VEGF和VEGFR為靶點(diǎn)成為最常見的抗血管生成分子靶向研。

3.1 靶向VEGF的藥物

關(guān)于靶向VEGF的藥物，該類型藥物結(jié)合3種類型的酪氨酸激酶受體，一種是VEGFR1，另一種是VEGFR2還有一種是VEGFR3。VEGFR2是與血管生成和血管滲透性相關(guān)的最重要受體,和VEGF-A 結(jié)合發(fā)揮作用[3]。貝伐單抗是一種比較常見的藥物，它具有非常高的親和力，能夠與所有VEGF類型類型，從而實(shí)現(xiàn)抑制新生血管生產(chǎn)的目的。從當(dāng)前該類藥物治療腫瘤疾病的情況來看，貝伐單抗是最為成功地血管抑制類藥物。該藥物的適應(yīng)性非常廣泛，能夠同其它化療藥物一起應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性腎癌等癌癥治療中，可以起到非常理想的治療效果，已經(jīng)被臨床醫(yī)學(xué)所廣泛認(rèn)可。

3.2 靶向VEGFR的藥物

靶向VEGFR的藥物中，小分子的酪氨酸激酶抑制劑是最為主要的藥物類型之一，其與EGFR TKIs非常相像，但是特異性并沒有那么強(qiáng)，臨床通常將其與其它受體家族進(jìn)行結(jié)合應(yīng)用[4]。所以，臨床上又將該類抑制劑稱為多靶點(diǎn)激酶抑制劑。當(dāng)前，小分子的酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)的有索拉菲尼、樂伐替尼、瑞格非尼等，這些藥物能夠針對不同靶點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞的增值等具體情況，應(yīng)用于腎癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌等癌癥的治療中，對于抑制血管的形成有著十分明顯的作用

4.與細(xì)胞膜特異性抗原相關(guān)的分子靶向藥物

該類藥的靶向抗腫瘤藥物比較多。通常情況下，CD20在B細(xì)胞（正?；虬┗┲械谋磉_(dá)更多。另外，在正常造血干細(xì)胞、分化成熟的漿細(xì)胞中，CD20無表達(dá)。因此臨床在治療腫瘤疾病時，已經(jīng)將CD20視為B淋巴細(xì)胞瘤治療的一個很好靶點(diǎn)[5]。這類藥物常見的如妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗等。為了更還地對與細(xì)胞膜特異性抗原相關(guān)的分子靶向藥物進(jìn)行研究，本文以替伊莫單抗和托西莫單抗為例。替伊莫單抗的作用機(jī)制是，ibritumomab的互補(bǔ)-決定區(qū)域與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合。托西莫單抗可能作用機(jī)制包括多個方面，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)等。另外，細(xì)胞的死亡和放射性同位素的電離輻射相關(guān)。

5.結(jié)語

總而言之，已經(jīng)有越來越多分子靶向抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于腫瘤疾病的治療中，并且數(shù)量呈現(xiàn)出逐漸的上升趨勢。必須承認(rèn)的是，分子靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)是腫瘤化療藥的一次飛躍，極大地促進(jìn)了腫瘤治療水平的提高，在今后的臨床腫瘤治療中將會有很大的發(fā)展空間。

[1]張慶文，尤啟冬，周后元.分子靶向抗腫瘤藥研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(2):192-199.

[2]劉亮，李明春.以表皮生長因子受體為作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].中國藥房，2015(5):711-714.

[3]胡宏祥，王學(xué)清，張華，等.分子靶向抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，12(10):1232-1239.

[4]婁小娥，陳敏，楊波.分子靶向抗腫瘤藥物的毒性研究進(jìn)展[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，37(5):473-478.

[5]喻瑋，裘云慶.分子靶向抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國藥物評價，2013，30(5):271-277.