可溶性ST2是心力衰竭理想的生物標志物嗎？

葉劉 ，葛平

心力衰竭是一個全球性問題，影響全世界數(shù)千萬人，隨著人口老齡化，這一數(shù)字還在增加。雖然心力衰竭在治療方面已取得巨大進步，但其預后比大多數(shù)癌癥更糟糕[1]。因此需要更好的了解心力衰竭的病理生理機制，而生物標志物既能反映這種機制并能夠幫助診斷、監(jiān)控治療、評估預后。生物標志物定義是“可供客觀測量和能評價正常生理過程、致病過程和反應治療干預的藥理學應答過程的生化指標”。基于此，生物標志物可以被分為：“先前生物標記”（識別發(fā)生疾病的風險），“篩選生物標記”（篩選亞臨床疾?。霸\斷生物標記物”，“分期標志物”（分類疾病嚴重程度），“預后生物標志物”，“治療標志物”[2]。生物標志物具有體內(nèi)外穩(wěn)定性、足夠的靈敏度、準確性、可行性、國際標準化、低成本、低生物變異系數(shù)、患者可接受、不同性別、年齡和種族的參考范圍和截止值等特點[3,4]。因此理想的生物標志物既符合上述要求，又能夠幫助臨床醫(yī)生管理患者。ST2涉及心力衰竭的纖維化與重塑過程，是心力衰竭患者管理的新興標志物，在2013年的ACCF/AHA心力衰竭指南已將sST2引入生物標志物的推薦之中[5]。

1 ST2的生物特性

ST2是IL-1受體家族成員之一。ST2有四種亞型：sST2、ST2L、ST2V、ST2LV，其中可溶性ST2（sST2）和跨模型ST2（ST2L）是心力衰竭的主要研究對象。2005年，Schmitz等[6]發(fā)現(xiàn)了IL-33是ST2的特異性配體，IL-33與ST2結(jié)合能夠抑制心肌細胞肥大和心肌纖維化，然而當心肌細胞受到機械壓力刺激時會分泌較多的sST2與IL-33結(jié)合，使IL-33/ST2信號通路被阻斷，削弱了保護心臟的作用[7]。

2 sST2作為先前生物標志物

在Parikh等[8]研究中，招募了3915名來自心血管健康研究中心但沒有心力衰竭的社區(qū)老年人，發(fā)現(xiàn)較高的sST2與發(fā)生心力衰竭和心血管死亡風險的關(guān)系更密切；然而，在調(diào)整其他心血管危險因素、心肌特異性生物標志物和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等多個變量后，這樣的關(guān)聯(lián)減弱了。表明，sST2預測社區(qū)老年人群心力衰竭風險的作用是有限的。在另一個隊列研究中，納入了8444個具有高心血管疾病發(fā)生風險的普通人，隨訪15年，結(jié)果顯示sST2可能不適用于預測一般人群的未來心血管事件[9]。所以，sSt2尚不能用于識別心力衰竭發(fā)生的風險。

3 sST2作為診斷生物標志物

在一項入選了251例持續(xù)呼吸困難患者的研究中，頭對頭比較GAL-3（半乳糖凝集素-3）、BNP（腦鈉肽）、ST2在急性心力衰竭中的診斷價值，隨訪一年全因死亡率，通過受試者工作曲線來評估GAL-3、sST2、BNP的診斷準確率，發(fā)現(xiàn)BNP在診斷心力衰竭方面具有比半乳凝素-3和sST2更大的曲線下面積[10]。

Mueller等[11]比較了在沒有并發(fā)癥的心力衰竭、肺炎、慢性阻塞性肺?。–OPD）、腎臟疾病、敗血癥及心力衰竭合并肺炎的患者中sST2的血漿濃度。結(jié)果顯示，sST2濃度的升高在上述不同疾病中無特異性，因此sST2對于心力衰竭的診斷作用是有限的?？傊瑂St2還不是心力衰竭的理想診斷生物標志物。

4 sST2作為預后生物標志物

在最近幾年的研究中，越來越多的證據(jù)表明sST2表達水平的升高與心力衰竭的不良結(jié)局比如死亡和再住院風險相關(guān)。Breidthardt等[12]發(fā)現(xiàn)在急性心力衰竭患者中早期sST2濃度的改變能夠預測患者一年死亡率。另一項meta分析包括了全球4835例急性心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)sST2可以預測心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡、再住院率[13]。一項多中心前瞻性研究，入選了1141例慢性心力衰竭患者，結(jié)果提示sST2能預測慢性心力衰竭患者的死亡風險，且其預測價值與NT-proBNP相當[14]。此外，一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)sST2是門診慢性心力衰竭患者全因死亡及心血管死亡的預測因子，sST2可用于穩(wěn)定性心力衰竭患者的危險分級[15]。其他研究也表明sST2既能預測射血分數(shù)降低心力衰竭（HFrEF）的長期心血管風險，也能預測射血分數(shù)保留心力衰竭（HFpEF）的預后。WIJK等[16]比較了sST2在HFpEF與HFrEF的預后價值，發(fā)現(xiàn)其在HFpEF和HFrEF的預后價值無顯著差異。在一項納入684例患者的隊列中，顯示，sST2與NYHAⅠ、Ⅱ級心力衰竭患者的死亡風險密切相關(guān)[17]。這些結(jié)果表明sST2可以作為急性、慢性心力衰竭患者的預后生物標志物，且不論心力衰竭的分級、射血分數(shù)，sST2都是其終點事件的強烈預測因子。

多項研究表明sST2作為預后生物標志物較其他生物標志物都強。一項納入了876例心力衰竭患者的研究，頭對頭比較了sST2與GAL-3，發(fā)現(xiàn)sST2與GAL-3均與心力衰竭患者全因死亡風險增加相關(guān)，但是在多變量分析當中，只有sST2能獨立預測心血管風險，研究表明，在慢性心力衰竭患者的危險分層中，sST2優(yōu)于GAL-3[18]。在PROTECT研究中，納入了151例射血分數(shù)下降型的心竭患者，隨訪10個月，監(jiān)測生長分化因子-15（GDF-15）、超敏肌鈣蛋白T（hsTnT）、sST2的濃度并記錄心血管事件，結(jié)果顯示，雖然新型生物標志物可以預測心血管事件，但是隨著時間的變化，僅只有sST2可以獨立預測心血管危險[19]。一項回顧性研究，納入137例HFrEF患者，結(jié)果表明sST2的水平與長期心血管死亡風險相關(guān)，結(jié)果顯示在包括年齡、射血分數(shù)（EF）值、NT-proBNP、估計腎小球濾過率（eGFR）、BNP的多變量分析中，sST2是最強的心血管死亡風險預測因子，比BNP具有更強的預測風險能力[20]。

一項納入了891例門診心力衰竭患者的研究，監(jiān)測sST2、NT-proBNP、hsTnT濃度，隨訪了（4.2±2.1）年，比起僅測量一種或者兩種生物標志物的方法，在hsTnT＞14 ng/L，NT-proBNP＞1000 ng/L，ST2＞35 ng/ml的多生物標志物小組中，患者的全因死亡、心血管事件、再住院率明顯升高[21]。Dupuy等[22]一項關(guān)于心力衰竭多項生物標志物聯(lián)合測量的研究顯示，sST2聯(lián)合CRP對預測患者死亡風險更有價值。聯(lián)合多種生物標志物測量的方法較測量一種生物標志物的方法能更好地評估患者的再住院風險。同時多項研究表明連續(xù)監(jiān)測sST2的濃度可以更好的評估心力衰竭患者的預后[23,24]。一個RELAX-AHF[25]實驗納入了1161例患者，測量7種生物標志物[NT-proBNP， hs-cTnT，sST2，GDF-15，cystatin-C（胱抑素C），GAL-3和hs-CRP（高敏C反應蛋白）]的基線水平，并在第2，5，14，60 d時測量這7種生物標志物的濃度，結(jié)果顯示較單一時間點測量單一生物標志物的方法，連續(xù)測量多種生物標志物的策略在評估急性心力衰竭伴輕度腎功能損害患者的預后方面有無法比擬的優(yōu)勢。因此聯(lián)合多種生物標志物并連續(xù)監(jiān)測sST2表達水平，可以指導臨床醫(yī)生及時的對心力衰竭患者采取干預措施，這或許是未來監(jiān)測心力衰竭的一種趨勢。

5 sST2作為治療標志物

sST2不僅可以預測心力衰竭患者不良事件，還可以用于指導治療。sST2至少參與了心肌重塑、纖維化、炎癥反應三個過程[26]，因此sST2的表達水平可能與改善心肌重塑的藥物有關(guān)。Gaggin等[27]探究了sST2的濃度改變與β-受體阻斷劑劑量的關(guān)系，納入了151例射血分數(shù)降低的心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)低濃度的sST2與大劑量使用β受體阻斷劑的患者心血管風險最低，相反高濃度的sST2和使用低劑量的β受體阻斷劑的患者心血管風險最高，故sST2表達水平可用于指導臨床β受體阻滯劑劑量的選擇。但到底β受體阻滯劑與IL-3/ST2信號轉(zhuǎn)導通路有什么聯(lián)系呢？ Xia等[28]使用急性心肌梗死后的動物模型來評估在β受體阻滯劑治療后的ST2及IL-33的表達，研究表明β阻滯劑通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號傳導通路,減少sST2的表達，進而顯著減少心肌纖維化。另外有研究表明，sST2的濃度隨著纈沙坦[29]、安體舒通[30]的使用而降低。Lax等[31]研究顯示，MRAs在心梗后心肌重塑中通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號通路和Gal-3發(fā)揮作用。在急診科207例急性心力衰竭患者中，通過患者入院48 h內(nèi)對sST2應答情況進行分層，出院時使用RAAS受體阻滯劑的患者獲益與ST2應答情況無關(guān)，而出院后使用β受體阻滯劑的患者中僅ST2無應答者可獲益[12]。上述表明sST2與心力衰竭推薦的治療藥物有關(guān)，進一步驗證了sST2與心力衰竭有關(guān)。因此可以通過測量sST2以監(jiān)測心力衰竭治療，并制定合理的治療方案。

Meijers等[32]一項關(guān)于在慢性心力衰竭和健康人群中生物標志物的可變性的研究結(jié)果顯示，sST2，hsTnT，Gal-3具有較NT-proBNP和 GDF-15更低的生物可變性。在一項納入50個門診心力衰竭患者的隊列研究中，采取5個時間點的血液標本（基線，1 h，1個月，3個月，6個月），比較sST2及NT-proBNP的變異系數(shù)及隨后參考值變化，結(jié)果顯示，sST2的變異系數(shù)及參考值變化都明顯的低于NT-proBNP[33]。這些研究結(jié)果表明，sST2具有較低的生物可變性，對連續(xù)監(jiān)測sST2具有更大的參考意義，且對監(jiān)測長期心力衰竭的變化可能更有益。Bayes-Genis等[34]測定了879例心力衰竭合并腎功能不全的患者，根據(jù)eGFR分為3個組，eGFE≥60 ml/（min·1.73 m2）、eGFR：30～59 ml/（min·1.73 m2）和eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2），比較分析sST2、NT-proBNP與eGFR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)sST2不受腎功能影響，可以用于心力衰竭合并腎功能不全患者的長期預后評估。隨后，Kim等[35]亦證明了在急性心力衰竭中，與NT-proBNP相比，sST2不受腎功能影響，表明sST2可以用于急性心力衰竭合并腎功能不全短期預后的評估。Zhang等[36]研究入選了161例心力衰竭合并腎功能不全的患者，將患者分為eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）或≤60 ml/（min·1.73 m2）組，隨訪了1年，結(jié)果提示，sST2預測心力衰竭患者的死亡風險不受腎功能影響，而Gal-3在eGFR≤60 ml/（min·1.73 m2）時，其預后價值明顯受影響。sST2具有較低的生物學可變性且不受腎功能影響等優(yōu)勢。

6 小結(jié)

sST2可能不是心力衰竭的理想生物標志物，但確是合格的預后生物標志物。sST2還不能用于心力衰竭的篩選，尚不能代替BNP在心力衰竭的診斷地位。但sST2可以獨立預測心力衰竭的心血管事件、再住院、死亡風險，不管是慢性還是急性心力衰竭、心力衰竭分級、射血分數(shù)情況。且sST2作為預后生物標志物優(yōu)于其他生物標志物，是最強的預測因子，當聯(lián)合其他生物標志物、連續(xù)監(jiān)測sST2的表達水平時其評估預后價值更佳。sST2可以用來監(jiān)測心力衰竭的藥物學反應，與心力衰竭的推薦治療藥物有或多或少的關(guān)系，可以為臨床對治療方案的選擇提供參考。總之，sST2作為心力衰竭的新興生物標志物潛力無限，應用于臨床還需大量研究。