PGC-1α在運動誘導(dǎo)線粒體生物合成中的調(diào)控作用

張君實，平政，李俊俠，曹雪濱

Holloszy[1]發(fā)現(xiàn)運動可以調(diào)節(jié)肌肉中線粒體功能和數(shù)量，以滿足細胞的能量需求。耐力運動可通過增加氧化磷酸化，氧化酶活性和線粒體含量等方式來改善骨骼肌細胞功能[2]。線粒體生物合成，即線粒體的增殖、線粒體個體或系統(tǒng)合成的過程。其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）作為線粒體生物合成路徑中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]，與其下游多種酶類之間存在著劑量-效應(yīng)關(guān)系[4]，并影響能量代謝和線粒體生物發(fā)生等諸多方面。因此，本文針對運動所誘導(dǎo)的線粒體生物合成中PGC-1α的調(diào)控作用進行綜述。

1 線粒體生物合成

線粒體的生物合成是人體對外界如溫度、能量代謝等刺激的應(yīng)激反應(yīng)[5]，表現(xiàn)為線粒體的數(shù)量、質(zhì)量的變化進而可啟動細胞凋亡、自噬等多種線粒體質(zhì)量控制進程，長期的異常應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致心血管、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)疾病[6]。PGC-1α能夠激活多種線粒體生物合成路徑中的轉(zhuǎn)錄因子并促進其表達[7]，發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。

2 PGC-1α概述

PGC-1是在小鼠的棕色脂肪組織中被發(fā)現(xiàn)的[3]，PGC-1不僅參與線粒體生物合成，還可以調(diào)控線粒體功能，從而調(diào)節(jié)糖代謝、血管生成以及適應(yīng)性產(chǎn)熱等多種細胞進程[8]。PGC-1的表達不僅受寒冷、限制熱量攝入、運動等外界因素的干預(yù)，還受能量代謝及氧化應(yīng)激等內(nèi)在信號的影響[5]。上述各種刺激因素均可影響機體內(nèi)、外環(huán)境的穩(wěn)定，而PGC-1的作用是將捕捉到的刺激信號向下傳導(dǎo)至對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子并誘導(dǎo)其做出應(yīng)答，從而維持機體內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定。目前PGC-1主要有3個家族成員[9]：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相關(guān)的共激活因子（PRC）。其中PGC-1α對線粒體生物合成的調(diào)控作用最為顯著，主要在富含線粒體的心臟、骨骼肌等組織器官中優(yōu)先表達[10]。

2.1 PGC-1α對線粒體生物合成的調(diào)控作用PGC-1α處于線粒體生物合成網(wǎng)狀調(diào)節(jié)系統(tǒng)的上游，是銜接外界刺激信號與線粒體內(nèi)部功能調(diào)節(jié)的樞紐。PGC-1α是由細胞信號級聯(lián)系統(tǒng)控制其激活、表達以及信號傳遞的，其上游的主要調(diào)控因子包括AMP-活化蛋白激酶（AMPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CAMK）。運動可通過AMPK誘導(dǎo)PGC-1α激活、轉(zhuǎn)錄并促進其表達進而干預(yù)能量代謝[11]。運動后p38MAPK活性增加，導(dǎo)致肌細胞增強因子2（MEF2）和轉(zhuǎn)錄激活因子2（ATF2）激活并促進PGC-1α表達[12]。CAMK通過其對應(yīng)的磷酸化轉(zhuǎn)錄因子活化PGC-1α并促進其表達[13]。

PGC-1α的下游通道主要通過激活核呼吸因子1和2（NRF-1和NRF-2），進而促進線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）轉(zhuǎn)錄與表達[14]。基因敲除TFAM可引起線粒體呼吸功能障礙，導(dǎo)致心肌肥大等心臟結(jié)構(gòu)異常[15]。此外，PGC-1α還可上調(diào)雌激素受體α（ERRα）[16]、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）[17]等因子的表達，這對于調(diào)控線粒體生物合成十分重要[18]。

2.2 運動與PGC-1α的相互關(guān)系機體在運動過程中需要大量的能量，由線粒體合成的三磷酸腺苷（ATP）提供[19]，運動可增加骨骼肌中線粒體含量，并增強其功能，以上調(diào)其底物利用率和ATP的合成能力[20]。運動還影響線粒體生物合成過程中多種轉(zhuǎn)錄因子的表達與激活，大量研究表明運動對于線粒體生物合成的調(diào)節(jié)均離不開PGC-1α的參與。僅一次急性運動就可增加大約2倍的PGC-1α表達量，同時NRFs的表達也明顯增加[21]。此外，基因敲除鼠的PGC-1α后，其運動能力明顯降低，且骨骼肌中氧化還原相關(guān)因子的表達水平顯著下降[22]。與之相反的是，提高小鼠肌肉組織中PGC-1α的水平后，對于提升其力竭運動和亞極量負荷強度運動的運動成績有很大幫助[23]。

2.2.1 不同運動方式對PGC-1α的影響強度、時間、頻率等因素是描述和限定運動方式的組成部分。不同的運動時長、運動頻率及運動強度等因素均可對PGC-1α的特異性表達產(chǎn)生影響并具有差異性?，F(xiàn)有文獻中常見的運動種類包括：跑臺運動、游泳運動，常見方式有間歇訓(xùn)練[24]、持續(xù)性訓(xùn)練[25]及日常體力活動等。同樣設(shè)定3周的運動干預(yù)時間，采用不同的運動方式及強度后發(fā)現(xiàn)，各組間PGC-1α表達無顯著性差異[26]。Malek等[27]設(shè)計的運動8周的實驗結(jié)論與之相符。盡管不同的運動方式如持續(xù)性訓(xùn)練和間歇訓(xùn)練均可促使PGC-1α顯著增加其表達，但二者間無顯著性差異，且PGC-1α增幅效果不存在顯著趨勢或規(guī)律[24,28]。可選用間歇訓(xùn)練或持續(xù)性訓(xùn)練其中之一作為統(tǒng)一的運動方式，調(diào)整運動強度時，PGC-1α表達均具有顯著差異性[29,30]。

2.2.2 不同運動強度對PGC-1α的影響機體進行有氧運動時，線粒體的生物合成速度受到運動強度的很大影響[31]。換而言之，不同運動強度對于線粒體生物合成網(wǎng)絡(luò)通路中的樞紐環(huán)節(jié)產(chǎn)生的效應(yīng)，存在必然差異。PGC-1α現(xiàn)有a、b、c三種亞型中的a亞型僅接受高強度運動誘導(dǎo)表達，而b、c兩種亞型無論低、中、高哪種強度均可誘導(dǎo)其顯著表達[32]。由于PGC-1α不僅可以干預(yù)線粒體能量代謝，同時也受到線粒體或細胞內(nèi)部能量代謝水平的制約，因此運動誘導(dǎo)PGC-1α表達存在的差異性的原因，可能是由于運動強度的差異導(dǎo)致機體自身能量消耗不同所致。因此，當(dāng)限定好受試對象的能量消耗時，高強度運動組與低強度運動組的PGC-1α表達呈現(xiàn)顯著差異，運動強度與PGC-1α之間可能存在劑量-效用關(guān)系[29]。同樣在限定了能量的總消耗量前提下，三種運動強度（超極量、極量和亞極量）的間歇訓(xùn)練均可顯著促進PGC-1α表達，且極量組顯著優(yōu)于亞極量組和超極量組。由此可見運動強度和PGC-1α間非線性關(guān)系的可能較大[30]。

2.2.3 不同運動強度對PGC-1α傳導(dǎo)通路的影響①AMPK/PGC-1α通路：運動可激活骨骼肌中的AMPK，且AMPK酶的活性和AMPK的磷酸化程度均與運動強度呈正相關(guān)[33]。AMPK的激動劑AICAR可誘導(dǎo)PGC-1α表達促進線粒體生物合成，并增加線粒體數(shù)量，從而增強未訓(xùn)練小鼠的運動能力[34]。將不同運動強度組與AICAR對照組進行對比，各組PGC-1α均顯著表達，但能夠同時顯著增加AMPK和PGC-1α表達的只有AICAR對照組和高強度運動組[31]。故運動可通過強度調(diào)控AMPK/PGC-1α通路，且高強度運動干預(yù)效果最佳。②p38MAPK/PGC-1α通路：p38MAPK可通過ATF-2激活PGC-1α表達[12]。p38MAPK還可將PGC-1α直接磷酸化后誘導(dǎo)線粒體生物合成[35]。細胞內(nèi)Ca2+濃度升高會導(dǎo)致p38MAPK磷酸化進程增加，這也說明p38MAPK在線粒體生物合成網(wǎng)絡(luò)中位于CAMK的下游[36]。③Ca2+/CAMK/PGC-1α通路：CAMK不論是在體外培養(yǎng)還是體內(nèi)實驗，均可在Ca2+的輔助下促進PGC-1α的表達，并發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用[37]。由于運動導(dǎo)致肌纖維內(nèi)Ca2+升高，CAMK被激活并以依賴于運動強度的方式被磷酸化后，與p38MAPK協(xié)同發(fā)揮針對線粒體生物合成和PGC-1α的調(diào)節(jié)作用[38]。上述三條通路在信號傳導(dǎo)路徑上互有重疊，相互干預(yù)，共同構(gòu)建了一個立體的、復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)。PGC-1α是線粒體生物合成這個網(wǎng)絡(luò)中的重要樞紐，不僅直接或間接的接受各個上游因子的信號調(diào)控，還逐一將接收到的信號傳導(dǎo)至特定的效應(yīng)因子處，并發(fā)揮其效應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

運動可誘導(dǎo)PGC-1α表達參與調(diào)節(jié)線粒體生物合成，強度是運動構(gòu)成要素中的關(guān)鍵因素，不同運動強度對于PGC-1α效應(yīng)存在差異。但由于線粒體生物合成是網(wǎng)狀通路而非線性通路，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，路徑間互有重疊，若要充分了解運動強度對于PGC-1α信號通路的調(diào)控作用時，有很多問題需要解決：①運動強度與PGC-1α及其上下游相關(guān)因子之間的強度-效應(yīng)關(guān)系是何種性質(zhì)的，能否量化；②是否能抑制PGC-1α某一條通路上的一個或多個關(guān)鍵因子的表達，從而抑制整條通路，進而測試各通路間是否存在信號傳導(dǎo)的差異性；③在單通路測試過程中，嘗試測定該通路對于運動強度發(fā)出的誘導(dǎo)信號是否存在接受閾值或范圍；④甚至考慮能否將某個關(guān)鍵因子基因敲除，觀察是否有等效因子，借此嘗試尋找新的信號通路。