支架內(nèi)再狹窄的治療研究進(jìn)展

張銀芬 謝強(qiáng)（通訊作者）

（1福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建 福州 350122）（2廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 福建 廈門 361003）

Sigwart U[1]首次報(bào)道19例患者支架置入成功，并描述了其有效性。十年后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)首次被提出。隨后幾十年，冠狀動(dòng)脈支架置入的應(yīng)用在臨床上取得驚人的結(jié)果，目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已經(jīng)成為冠心病治療的主要手段。近十年來，我國冠心病PCI數(shù)量的年均增長率高達(dá)20%～30%[2-3]，如此高的再狹窄率因素很多，特別是長病變和小血管管徑病變。第一代DES的問世，使得ISR的發(fā)生率降低，但仍達(dá)5%～15%[3]。隨著第二代DES的出現(xiàn)，使得ISR的發(fā)生率得到輕微的改善。

近年來，藥物洗脫球囊作為一種新的介入治療技術(shù)，與DES相比，DEB無聚合物基質(zhì)，無金屬網(wǎng)格殘留，目前其安全性及有效性已有相關(guān)報(bào)道[4]，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步追蹤。對(duì)于治療ISR的最佳策略，目前尚無定論，現(xiàn)對(duì)ISR的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1.支架內(nèi)再狹窄的定義及分型

支架內(nèi)再狹窄(ISR)是指冠狀動(dòng)脈造影示：支架植入段，近段和遠(yuǎn)端5mm節(jié)段新發(fā)管腔直徑狹窄≥50%，參考血管為支架遠(yuǎn)端的正常血管。Mehran[5]根據(jù)再狹窄長度與支架的關(guān)系，分：

（1）局灶型：再狹窄位于支架內(nèi)且長度＜10mm；

（2）彌漫型：再狹窄位于支架內(nèi)且長度＞10mm；

（3）彌漫增生型：再狹窄長度＞10mm，且累及支架的一端或兩端；

（4）完全閉塞型：支架節(jié)段完全閉塞，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)TIMI血流0級(jí)。

2.支架內(nèi)狹窄的機(jī)制

過去認(rèn)為再狹窄的發(fā)生機(jī)制主要包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與內(nèi)膜增生、炎癥反應(yīng)等，其中內(nèi)膜增生起主要作用。Nakazawa[6]等首次提出新生動(dòng)脈粥樣斑塊(ISNA)的概念，定義為具有或不具有壞死核心的新生內(nèi)膜內(nèi)富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞簇。ISNA組織為纖維帽薄，表現(xiàn)為非均質(zhì)性邊界不清的弱信號(hào)區(qū)。ISNA形成的重要原因?yàn)橹Ъ苤萌胩幊掷m(xù)的炎癥反應(yīng)及損傷血管的“愈合延遲”。支架重疊處高藥物濃度抑制內(nèi)膜修復(fù)致內(nèi)膜愈合延遲，當(dāng)藥物釋放完畢，支架梁與聚合物涂層的持續(xù)刺激導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)，動(dòng)脈粥樣斑塊則不可避免的持續(xù)增殖。

3.支架內(nèi)狹窄的治療,DES或DEB孰優(yōu)孰劣

3.1 藥物洗脫支架

DES將抗血栓和抗增值的藥物包被于支架上，置入冠脈后藥物在局部以“洗脫”的方式釋放，從而降低再狹窄率。但也使得DES-ISR的治療，比BMS-ISR的治療更加困難。最初的觀察性研究結(jié)果表明，DES置入效果優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張和切割球囊。ISAR-DESIRE 2的研究[7]，納入了450例西羅莫司洗脫支架的支架內(nèi)再狹窄（SES-ISR）患者，隨機(jī)接受再次置入SES或PES，6個(gè)月的隨訪結(jié)果示，兩組晚期官腔丟失(0.40±0.65mm vs.0.38±0.59mm；P=0.85)、二次再狹窄(19.6%vs.20.6%；P=0.69)、TLR(16.6%vs.14.6%；P=0.52) 和晚期血栓形成(0.4%vs.0.4%；P＞0.99的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可知兩組的安全性及有效性相當(dāng)，該研究不支持置入不同種DES獲益的觀點(diǎn)。糖尿病患者一直是三支病變的高危人群，趙[8]等納入254例DES-ISR患者，分DM-ISR組和non-DM-ISR組，所有患者接受第二代DES治療，2年隨訪，兩組患者M(jìn)ACE(30.9vs.26.0%；P=0.453)和TLR(24.7vs.19.7%；P=0.411)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床結(jié)果顯示糖尿病不是患者反復(fù)支架置入的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而晚期支架內(nèi)血栓形成，使得DES治療DES-ISR不能成為最佳策略。藥物洗脫球囊是否能成為一種選擇呢？Robert等關(guān)于ISAR-DESIRE 3研究顯示[9]：PEB與PES治療DES-ISR，結(jié)果無顯著差異，但兩者的治療效果都優(yōu)于球囊血管成形術(shù)。然而，對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管長期存在支架的影響下，使用藥物洗脫球囊治療支架內(nèi)再狹窄將是一個(gè)潛在的有吸引力的治療策略。

3.1.1 藥物洗脫球囊的作用及特點(diǎn) DCB是在傳統(tǒng)球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊上均勻涂上紫杉醇和碘普羅胺。紫杉醇是涂層藥物的主要活性成分，通過穩(wěn)定微管蛋白抑制細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮其抗增值作用[10]。同時(shí)DCB治療避免了異物置入，為患者保留了必要時(shí)后續(xù)治療機(jī)會(huì)。

3.1.2 藥物洗脫球囊 德國學(xué)者首次證明了藥物涂層球囊在預(yù)防ISR方面的安全性和有效性。近幾年DEB治療ISR已累積了較多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。Auffret等研究PCB治療不同種類DESISR患者，納入206例ISR患者，9個(gè)月臨床隨訪，兩組患者TLR(3.6% vs 7.0%,P=0.314)、MACE（7.2% vs 9.2%,P=0.738）、MI(4.8% vs 4.4%,P=0.772)、心血管死亡（4.8% vs 1.4%,P=0.791)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可知PCB治療在PES-ISR和Non-PES-ISR患者同樣有效，可知即使有置入同種藥物洗脫的球囊，其安全性及有效性仍高。

4.結(jié)語

盡管先前的研究使用OCT報(bào)道,血管內(nèi)膜組織有幾種不同的光學(xué)特性,基于OCT研究的新生內(nèi)膜特性和后期血管內(nèi)膜反應(yīng)尚未闡明。選擇DES或DEB治療支架內(nèi)再狹窄，各有爭議，激光冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的研究，又是另一突破口，我們期待新的可以進(jìn)一步改善ISR臨床結(jié)局的治療方法出現(xiàn)。

[1]Sigwart U,Intravascular Stents to Prevent Occlusion and Re-Stenosis after Transluminal Angioplasty.N Engl J Med 1987: 316:701-6.

[2]葛均波.開拓新興介入技術(shù) 發(fā)展多元介入治療.中國介入心臟病學(xué)雜志.2013,21:1.

[3]Duckers HJ,Essentials of Restenosis: For the Interventional Cardiologist. Totowa, NJ:Humana Press；2007.

[4]A Lupi,Drug eluting balloon versus drug eluting stent in percutaneous coronary interventions:insights from a metaanalysis of 1462 patients,Int.J.Cardiol.168 (2013) 4608-4616.

[5]Mehran R,Angiographic patterns of in-stent restenosis:classification and implications for long-term outcome[J].Circulation,1999；100(18)

[6]Nakazawa G,The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents.J Am Coll Cardiol.2011；57.

[7]Julinda mehilli,Randomized Trial of Paclitaxel-Versus SirolimuS-Eluting Stents for Treatment of Coronary Restenosis in Sirolimus-Eluting Stents The ISAR-DESIRE 2Study.Elsevier Inc,2010,24(55).

[8]Lin Z,Effect of diabetes mellitus on long-termoutcomes after repeat drug-eluting stent implantation for in-stent restenosis.BMC Cardiovascular Disorders,2017；17:16.

[9]Byme RA,Paclitaxel-eluting balloons,paclitaxel-eluting stents,and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent(ISAR-DESIRE3):a randomised,open-label trial. Lancet,2013,381.

[10]Loh JP,The current status of drug-coated balloons in percutaneous coronary and peripheral interventions.EuroIntervention, 2013,9(8).