做科研型結(jié)核病醫(yī)生 實現(xiàn)全球結(jié)核病戰(zhàn)略目標

沙 巍

世界衛(wèi)生組織的“2015年后全球結(jié)核病戰(zhàn)略”的目標是在2015年和2035年之間將結(jié)核病病死率降低95%，將新發(fā)病例減少90%，旨在終結(jié)全球結(jié)核病流行[1]。但是縱觀近年的結(jié)核病全球疫情，2016年新發(fā)結(jié)核病患者1040萬例，死亡167萬例；新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者64萬例，死亡24萬例[2]。所以，全球結(jié)核病疫情并沒有顯著下降，耐多藥結(jié)核病和死亡患者較2015年還有增加的趨勢。中國是全球30個結(jié)核病高負擔國家之一，結(jié)核病疫情、耐多藥結(jié)核病疫情和結(jié)核病并發(fā)艾滋病疫情均在全球居高位，不僅對公眾健康具有嚴重的威脅，更是導(dǎo)致相當一部分患者因病返貧和因病致貧的重大傳染病之一。

s1998年英國Sanger中心和法國Paseteur研究所科學家合作完成了結(jié)核分枝桿菌 H37Rv株的全基因組測序工作，一度曾認為可以揭示結(jié)核病的發(fā)病機制并推動新的疫苗研制。然而時至今日，雖然隨著γ干擾素釋放試驗和分子生物學技術(shù)的廣泛使用，結(jié)核病的診斷技術(shù)有了飛速的發(fā)展，但在結(jié)核病的預(yù)防和新的治療方案研究中，仍缺乏具有突破性的進展，結(jié)核病患者仍需要經(jīng)過漫長的治療周期，耐多藥結(jié)核病患者的治愈率依舊沒有改善，健康人群和密切接觸人群仍然缺乏有效的預(yù)防措施。隨著基礎(chǔ)科研技術(shù)的發(fā)展，人類可以揭示結(jié)核分枝桿菌4000多個蛋白中每一個蛋白的功能，亦可以發(fā)現(xiàn)宿主對抗結(jié)核分枝桿菌的天然免疫和獲得性免疫的各種效應(yīng)細胞、分子和通路。亟待解決的是如何將這些基礎(chǔ)研究進展轉(zhuǎn)化為可以在臨床應(yīng)用的成果，臨床問題如何追溯到細胞和分子層面，需要在基礎(chǔ)研究和臨床研究之間建立互通的橋梁。在人類與結(jié)核病這場戰(zhàn)役中，不僅需要基礎(chǔ)研究科學家，還需要大量的臨床研究科學家，即科研型的臨床醫(yī)生。

一、合格的科研型臨床醫(yī)生是推動醫(yī)學發(fā)展的中堅力量

科研型醫(yī)生指不僅能承擔臨床工作，同時具備科研思維和能力，并善于在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題進行深入研究的醫(yī)生。一方面他們應(yīng)該具備豐富的臨床醫(yī)療實踐經(jīng)驗，扎實的理論基礎(chǔ)，并善于在工作中進行總結(jié)并發(fā)現(xiàn)臨床中尚待解決的問題；另一方面，他們應(yīng)該具備良好的科研思維和開展臨床科研的能力。王辰院士曾將臨床醫(yī)生形象地分為：醫(yī)匠、醫(yī)師和醫(yī)帥三大類，“醫(yī)匠”是依靠自己的經(jīng)驗進行臨床實踐工作；“醫(yī)師”按照科學的原則性行醫(yī)，但被動地接受指南和專家共識；而“醫(yī)帥”為醫(yī)學提供創(chuàng)新性的診斷及治療方法，引領(lǐng)醫(yī)學發(fā)展，是真正的醫(yī)學大家[3]。

現(xiàn)代醫(yī)學的進步離不開臨床科研的發(fā)展，而臨床科研的實施離不開科研型臨床醫(yī)生的工作。結(jié)核病的化學治療方案從單純使用鏈霉素到短程化學治療方案走過了30余載，初治結(jié)核病短程化學治療方案有全球多個國家的臨床研究的數(shù)據(jù)支持[4-7]，凝聚了大量臨床研究者的智慧，使得結(jié)核病患者的治療療程從18個月縮短到6個月，顯著提高了結(jié)核病患者的治愈率，全球的結(jié)核病疫情大幅度下降。該短程方案至今仍作為敏感結(jié)核病的標準化療方案在全球推廣。

國內(nèi)亦涌現(xiàn)了許多著名的醫(yī)學科學家。1987年，我國血液病學專家王振義教授通過長期的臨床研究，發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸可治療帶有早幼粒白血病基因(PML)-維甲酸受體基因(RARα)融合基因的急性早幼粒細胞白血病。然而全反式維甲酸大規(guī)模運用以后，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，10%～15%的患者表現(xiàn)出原發(fā)性耐藥。在翻閱了大量資料以后，王振義和陳竺聯(lián)合哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院團隊開展了全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究并取得了成功，挽救了成千上萬例患者的生命，并已成為急性早幼粒細胞白血病的標準療法[8]。這是一位兢兢業(yè)業(yè)從事臨床科研的醫(yī)學科學家對人類健康所做的貢獻。這項研究獲得多項國際腫瘤研究獎。2010年，王振義教授獲得了國家最高科學技術(shù)獎，實至名歸。

二、科研型醫(yī)生是提出臨床問題并解決臨床問題的核心力量

臨床醫(yī)生在診治病患的第一線，是以發(fā)現(xiàn)病因并提供適宜治療措施為己任的健康守護者，對疾病的病因、發(fā)展和預(yù)后的認識很多都是從診療過程中分析總結(jié)患者的臨床表現(xiàn)而得來的。因此，臨床工作中遇到的困難和需求是臨床科學問題的一個重要來源；善于提出問題，積極去追溯問題，是科研型醫(yī)生最重要的潛質(zhì)。

結(jié)核分枝桿菌的發(fā)現(xiàn)者羅伯特·科赫是結(jié)核界乃至微生物界臨床科研型醫(yī)生的典范。他1866年從醫(yī)學院畢業(yè)后，先是在軍隊中當隨軍醫(yī)生，普法戰(zhàn)爭后在東普魯士一個小鎮(zhèn)當鄉(xiāng)村醫(yī)生。當時結(jié)核病在全球猖獗蔓延，導(dǎo)致了1/7的人口死亡，科赫提出了“人類為何會得結(jié)核病”的臨床問題和“結(jié)核病是由特殊病原導(dǎo)致”的科研假說。他研究了98例人體結(jié)核病、 34 例動物結(jié)核病，接種了496頭實驗動物，取得了43份純培養(yǎng)，并在 200 頭動物中進行細菌毒性試驗，并不斷改變?nèi)旧椒?，在?71份標本中發(fā)現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌。繼而，他提出了“科赫法則”，為病原微生物學系統(tǒng)研究方法的建立奠定了基礎(chǔ)，并創(chuàng)建了近50種診治人和動物感染性疾病的方法。他從一名鄉(xiāng)村醫(yī)生成為了現(xiàn)代微生物學和感染病學的奠基者，依靠的是臨床的實踐及自身敏銳的觀察力和縝密的思維能力。

結(jié)核病這個亙古已有的傳染病迄今尚未被消滅。在臨床診治的過程中，醫(yī)生會面臨各種困難和困惑，此時所需要的是善于刨根問底地挖掘問題，更善于將這些問題凝練成為科學問題，并與基礎(chǔ)或轉(zhuǎn)化醫(yī)學科學家合作攻關(guān)解決問題的科研型結(jié)核病醫(yī)生。

三、臨床醫(yī)生從事臨床科研是職責所在

現(xiàn)代醫(yī)學對臨床醫(yī)生的要求不再是機械地重復(fù)診療行為，埋頭看病者充其量只是一個“平俗”的臨床經(jīng)驗的積累者[3]。進行臨床科學研究是醫(yī)生的職責和義務(wù)。醫(yī)生天然就是研究者，臨床和研究是渾然一體、高度統(tǒng)一的，一名成功的臨床醫(yī)生面對任何一例患者的診治程序本身就是科學研究的成果。世界上也不可能有一組不直接從事醫(yī)療工作的研究人員代替醫(yī)生從事有關(guān)診斷和治療的相關(guān)研究工作。因此，醫(yī)療和科研工作不但不沖突、不對立，反而相得益彰。臨床科研工作的開展有助于培養(yǎng)臨床醫(yī)生自身科學的思維方式和嚴密的邏輯論證能力，有助于其用創(chuàng)新的思維和方法來解決問題，改善自身的診療行為。

國內(nèi)肺科的締造者之一吳紹青教授深以控制結(jié)核病疫情為己任，放棄美國的生活，在20世紀50年代奔赴嘉興研制國產(chǎn)異煙肼，繼而在國內(nèi)多家醫(yī)院對活動性肺結(jié)核患者進行臨床研究，證實國產(chǎn)異煙肼療效高、不良反應(yīng)小、價格低廉，使國產(chǎn)異煙肼在全國推廣，眾多肺結(jié)核患者獲得了及時的治療[9]。之后，吳紹青教授繼續(xù)與上海第一醫(yī)學院病理教研組和微生物教研組協(xié)作，進行結(jié)核分枝桿菌對異煙肼的耐藥性與致病力關(guān)系的研究，為當時給予結(jié)核病患者長期合理的接受抗結(jié)核藥物治療提供了科學依據(jù)[10]。吳老是國內(nèi)結(jié)核病臨床科研的開拓者，他濃厚的家國情懷和強烈的社會責任感值得每一名結(jié)核人效仿和傳承。

四、加強自身科學研究潛質(zhì)的挖掘，促進結(jié)核病領(lǐng)域臨床研究的發(fā)展

現(xiàn)代的醫(yī)學教育體系已經(jīng)為臨床輸送了大量具有臨床科研復(fù)合型潛質(zhì)的醫(yī)生，但是并不意味著他們中的每一個人都能成為優(yōu)秀的科研型醫(yī)生。結(jié)核領(lǐng)域亦不例外，需要醫(yī)生從以下方面進行自我培養(yǎng)，提升科研能力。

1. 閱讀大量文獻：通過對國內(nèi)和國外的文獻學習，可以了解學科前沿的最新動態(tài)，厘清關(guān)注問題的發(fā)展脈絡(luò)，探尋學科的研究熱點和發(fā)展趨勢。一名優(yōu)秀的結(jié)核病科研型醫(yī)生必定有非常卓越的文獻搜索、整理和總結(jié)能力，不僅關(guān)注結(jié)核領(lǐng)域的文獻，也關(guān)注感染領(lǐng)域乃至于關(guān)注與結(jié)核相關(guān)的邊緣學科的文獻。

2. 積累科研知識：結(jié)核病的臨床科研不僅限于結(jié)核學科，還要求臨床醫(yī)生必須學習系統(tǒng)的科研方法及流行病學、統(tǒng)計學等相關(guān)學科的基本理論知識，掌握先進的科研方法原理，如分子生物學、分子病理學和各種組學的理論和應(yīng)用。此外，必須掌握高質(zhì)量的臨床研究設(shè)計原則和要素，熟悉結(jié)核病診療臨床試驗的特殊要求，才能避免在研究中出現(xiàn)偏差，確保得出科學的結(jié)論。

3. 培養(yǎng)團隊精神：現(xiàn)代醫(yī)學研究早已不是個人的單打獨斗，科研型醫(yī)生要具有良好的溝通能力及相互協(xié)作的團隊意識，善于與基礎(chǔ)學科、轉(zhuǎn)化學科和其他臨床學科合作。團隊的構(gòu)成可以以項目為核心組建，也可以以學科建設(shè)組建，同時要注意形成學科間的有機結(jié)合，每名成員有自己的發(fā)展目標、工作計劃，有數(shù)據(jù)和成果的定期交流和分享，共同討論解決臨床研究中的各類問題。

4. 具備科研誠信和“以人為本”的職業(yè)道德：科學研究從來不是一帆風順的，很可能會出現(xiàn)研究結(jié)果不盡如人意的情況?？蒲械哪康氖墙鉀Q臨床科學問題，而不是單純?yōu)榱苏n題申請、文章撰寫和職稱晉升?？蒲性试S失敗或出錯，但是絕對不能有偽造、篡改、剽竊等行為。臨床科研的研究對象是疾病患者，因此，所有的診療手段必須符合倫理要求，堅持依法行醫(yī)和確?；颊甙踩?/p>

2017年發(fā)布的《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》明確提出了應(yīng)加強結(jié)核病科研與國際合作，開展多層次多形式的學術(shù)交流和醫(yī)學教育，培養(yǎng)結(jié)核病防治人才，提升防治人員工作能力和研究水平。 “功以才成，業(yè)由才廣?！?習近平總書記指出：“科學技術(shù)是人類的偉大創(chuàng)造性活動。一切科技創(chuàng)新活動都是人做出來的?！泵恳幻Y(jié)核醫(yī)生必須以高度的責任感和強烈的使命感，不斷學習、加強創(chuàng)新科研的思維和理念的培育、推動臨床科研的開展，成為實現(xiàn)全球結(jié)核病戰(zhàn)略目標的中流砥柱。