骨髓干細胞移植治療肝硬化的研究進展

胡竹茜 傅念

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院消化內(nèi)科 湖南 衡陽 421001）

1.骨髓干細胞

骨髓干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）是一類具有多向分化潛能、自我更新的干細胞，可在特殊的環(huán)境下可以分化為特定的組織，包括肝細胞、心肌細胞等。目前肝硬化唯一有效的治療手段是肝移植，但其缺點包括供體供應(yīng)，手術(shù)侵襲性和成本等問題。BMSCs移植作為一種修復(fù)再生受損器官新技術(shù)，由于采集方便，低排斥、安全可靠、價格低廉等優(yōu)點，成為干細胞移植治療的研究熱點[1]。BMSCs通過誘導(dǎo)分化為肝細胞，代替嚴重肝病中受損的肝細胞，改善受損肝臟的肝功能，為肝硬化的治療帶來新的希望。本文就BMSCs對肝硬化的治療機制、治療方式、實驗及臨床應(yīng)用等方面的近期研究進展作簡要綜述。

2.BMSCs治療肝硬化的機制

2.1 肝星狀細胞的活化抑制

肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSCs）是纖維化蛋白的主要來源，在肝纖維化進展中發(fā)揮重要作用。肝纖維化是細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積和損傷肝臟周圍瘢痕形成。肝纖維化過程中，ECM主要由HSCs產(chǎn)生，位于肝細胞和血竇之間的Disse間隙中。ECM的產(chǎn)生是過度纖維化形成的主要原因，最終導(dǎo)致肝硬化。ECM在肝實質(zhì)中的積聚源于合成增加和基質(zhì)金屬蛋白酶降解減少。肝損傷后，活化的HSCs是Ⅰ型和Ⅲ型纖溶膠原的來源。HSCs被“激活”并在旁分泌和自分泌信號傳導(dǎo)后進化為成纖維樣細胞。

BMSCs與肝細胞生長因子通過TLR4/MyD88/NF-kB信號通路協(xié)同抑制HSCs活化，并促進其凋亡。這種凋亡效應(yīng)可能通過由BMSCs分泌的NGF和HGF激活JNK通路而發(fā)生，通過抑制TGF-b增強細胞凋亡。Wang.P.P[2]等通過實驗證明BMSCs可能通過抑制HSCs活化而具有抗纖維化作用。

2.2 促進肝細胞的再生

有研究報道，BMSCs植入人體后可感知肝臟受損部位而遷移，為特定環(huán)境下分化為肝細胞，修復(fù)受損組織。BMSCs還可通過旁分泌作用分泌肝細胞生長因子、表皮生長因子等促進肝細胞的生長，促進肝臟的再生[3]。

2.3 改善肝炎微環(huán)境

干細胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力有助于維護有利于肝臟組織再生的機體微環(huán)境穩(wěn)定。干細胞從適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)中抑制細胞的活性。干細胞可以抑制T細胞的增殖，并間接抑制B淋巴細胞的功能，因為B淋巴細胞的活化主要是依賴T細胞。此外，干細胞可通過抑制其增殖，分化成抗體分泌細胞和趨化性來調(diào)節(jié)B細胞功能。干細胞也對屬于先天免疫系統(tǒng)的單核細胞，樹突細胞，巨噬細胞和NK細胞發(fā)揮抑制作用。干細胞抑制單核細胞成熟為樹突狀細胞，其在抗原遞呈至T細胞中發(fā)揮作用。干細胞還能抑制樹突狀細胞分泌TNF-α，INF-γ和白細胞介素-12，并增加其分泌IL-10，降低其促炎分子的表達。干細胞還可以抑制NK細胞的增殖和細胞因子的分泌[4]。

3.骨髓干細胞對肝硬化的臨床研究治療方式

BMSCs移植治療肝硬化的治療方式多采用：外周靜脈途徑：操作簡便，損傷小，但進入肝臟定向分化的干細胞不確定，治療效果受影響；門靜脈途徑：操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，可能進一步加重肝臟損傷，易出現(xiàn)出血及血栓栓塞等并發(fā)癥；肝動脈途徑：利用介入將BMSCs輸注肝臟病變部位，創(chuàng)傷小，移植干細胞定植及成活率高，但造成嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險增加[5]。臨床上，哪種類型肝硬化適合哪種移植方式，還需進一步實驗研究探討。

4.骨髓干細胞在基礎(chǔ)及臨床的研究應(yīng)用；

K Wang[6]等構(gòu)建大鼠模型，輸注高表達C-Met蛋白的BMSCs后，大鼠的肝功能及存活率得到提高，并促進BMSCs歸巢至損傷的肝臟部位。白陽秋[7]等采用肝靜脈輸注BMSCs的治療方式對乙肝肝硬化、酒精性肝硬化患者進行治療。通過凝血功能，肝功能，血常規(guī)指標及臨床表現(xiàn)、體征變化，進行24個月長期隨訪，治療后患者的白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活動度、纖維蛋白原在移植后明顯改善，食欲不振、黃疸、腹水得到好轉(zhuǎn)。Boyukkishi A[8]等通過血管介入將骨髓干細胞經(jīng)肝固有動脈輸入，治療肝硬化失代償期患者后，患者腹水消失，白蛋白增加，肝功能明顯改善。

5.問題及展望

BMSCs具有高增殖性、分化潛能、易移植性等優(yōu)點，成為細胞代替治療的研究熱點。目前BMSCs的臨床應(yīng)用仍在研究狀態(tài)，BMSCs移植途徑與護肝藥物之間的是否存在影響，BMSCs移植數(shù)量及頻率對肝硬化治療效果的影響，BMSCs移植的并發(fā)癥及長期治療效果還需要長期研究分析。雖然臨床BMSCs移植仍有許多問題，但隨著實驗的完善，及移植技術(shù)不斷改革，骨髓干細胞移植在肝硬化治療帶來新的希望。

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[5]張麗霞，嚴祥.骨髓間充質(zhì)干細胞移植在肝臟疾病中的應(yīng)用[J].國際消化病雜志，2016，36(1):43-45.

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[8]Boyukkishi A.A,Agaev R M,Popandopulo A G, et al.Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver of a Patient with Liver Cirrhosis:Case Report[J].International Journal of Biomedicine,2015,5(1):41-43.