氣候因素與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的相關(guān)分析

劉穎琳 陳錦霞 王雙苗 劉華峰

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 廣東 廣州 574000）

1.前言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是是一種以多器官損害為特點(diǎn)的自身免疫性結(jié)締組織病，幾乎累及全身所有器官，而以腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)最為常見。曾有學(xué)者認(rèn)為：SLE的發(fā)病與遺傳有關(guān)，即基因背景在SLE的發(fā)病中起重要作用；然而大多數(shù)SLE是散發(fā)的，說明環(huán)境因素或某種未知因素也參與SLE的發(fā)病[1]。現(xiàn)也有觀點(diǎn)認(rèn)為：SLE是在一定的遺傳背景上，在各種環(huán)境因素的誘導(dǎo)作用下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂導(dǎo)致發(fā)病。但是SLE遺傳度僅為40%～60%，可能存在某些環(huán)境因素在的發(fā)病中起重要作用[2]。有研究指出：對全國41個(gè)狼瘡性腎炎（LN）發(fā)病率的研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，地域分布是LN發(fā)病的危險(xiǎn)因素，既從北向南，LN的發(fā)病率呈顯著上升趨勢，溫度和濕度也可能是危險(xiǎn)因素[3]。也有學(xué)者研究分析出SLE發(fā)病率呈“冬高夏低”的“反季節(jié)”性特征，且與氣溫呈顯著負(fù)相關(guān)[4]。此外，氣候因子，作為環(huán)境的重要組成部分已被證實(shí)在諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及銀屑病等自身免疫性疾病中起重要作用，氣溫、氣壓、紫外線等氣候因素可以通過影響炎癥介質(zhì)來影響疾病過程[5]。

2.紫外線與SLE

目前來說，SLE的發(fā)病機(jī)制及活動(dòng)性的因素目前尚未完全清楚，研究表明，紫外線照射是誘發(fā)和促使狼瘡患者發(fā)病或病情加重的危險(xiǎn)因素，SLE患者病程中因接受陽光照射而激發(fā)或加重病情的患者高達(dá)60%，這可能與紫外線參與抗原表達(dá)調(diào)節(jié)和炎癥誘導(dǎo)有關(guān)，中波紫外線（UVB）和長波紫外線(UVA)明顯的影響人類的免疫系統(tǒng)[6]。紫外線影響SLE發(fā)病主要有兩個(gè)機(jī)制，一是導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡紊亂，二是導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)DNA低甲基化。

2.1 紫外線與T細(xì)胞凋亡紊亂

T細(xì)胞在SLE自身免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、維持以及器官損害方面也發(fā)揮了重要作用。王瑩等學(xué)者研究提示重復(fù)的紫外線照射可以誘導(dǎo)小鼠表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中該途徑的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白酶Caspase-3表達(dá)上調(diào)和凋亡活性上升，Bax通過線粒體途徑直接參與了凋亡調(diào)控[7]。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)高水平的IL-10誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群高表達(dá)Fas/Fasl，T細(xì)胞凋亡隨IL-10濃度上升而增多，進(jìn)而可導(dǎo)致T細(xì)胞的免疫功能的缺陷[8]。同時(shí)T細(xì)胞凋亡可致機(jī)體內(nèi)大量DNA低甲基化，從而加重了SLE病情的進(jìn)展。

2.2 紫外線與DNA低甲基化

DNA甲基化（DNA methylation）是最早發(fā)現(xiàn)的修飾途徑之一。Li等研究SLE患者經(jīng)紫外線照射的CD4+T細(xì)胞，基因組的甲基化水平降低，異常的T細(xì)胞胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路(EPK)影響著DNA甲基化的異常活動(dòng)[9]。國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果也支持紫外線照射通過降低SLE患者DNA甲基化水平是影響疾病的一個(gè)重要原因[10]。

3.免疫調(diào)節(jié)與SLE

細(xì)胞因子在SLE的疾病進(jìn)程中發(fā)揮了多樣化的重要作用，CD4輔助性T細(xì)胞被認(rèn)為是機(jī)體免疫功能的重要調(diào)節(jié)因子，功能上可分為Thl和Th2細(xì)胞因子。前者主要包括IL-2,IL-12以及IFN-γ，可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。而后者主要包括IL-4,IL-5,IL-6，IL-10，可以刺激抗體產(chǎn)生，誘導(dǎo)體液免疫[11]。研究證實(shí)SLE患者血清中IL-6，IL-10以及IL-12表達(dá)增高，而IL-2表達(dá)降低。血清中IL-6表達(dá)水平與SLE患者疾病活動(dòng)指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率以及C反應(yīng)蛋白顯著相關(guān)。血清IL-10表達(dá)水平與SLE患者疾病活動(dòng)指數(shù)以及雙鏈DNA抗體滴度正相關(guān)，與補(bǔ)體C3,C4以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)[12~13]。

4.氣候因素在SLE發(fā)病過程中的作用機(jī)制

4.1 氣候因素與免疫功能

現(xiàn)代研究表明氣溫能影響機(jī)體的免疫功能，蔡月超學(xué)者研究得出結(jié)論：極端氣候變化對大鼠肺的免疫功能有不同程度的影響。正常和潮濕的氣候?qū)Υ笫蟮姆蚊庖吡哂凶铒@著和持久的影響，隨后是對各種免疫物質(zhì)持續(xù)作用的持續(xù)高溫條件。隨后是高溫高濕，最后是持續(xù)低溫的氣候。這表明不同的氣候?qū)ι矬w有不同的影響[14]。氣候因素不僅能改變機(jī)體的免疫功能，還能通過影響人的情緒和心理狀態(tài)，從而影響SLE的活動(dòng)。適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)對機(jī)體適應(yīng)外界刺激因素的作用、維持自身的平衡和穩(wěn)定是有益的，但是過強(qiáng)或長期的應(yīng)激則會(huì)給機(jī)體帶來嚴(yán)重的危害。國內(nèi)學(xué)者程軍指出：寒冷對機(jī)體免疫有短時(shí)間的抑制作用[15]。同時(shí)，國外學(xué)者研究得出：氣壓可以通過單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來調(diào)節(jié)TNF-a和的IL-l?分化，而TNF-a和IL-l?己經(jīng)證實(shí)與SLE發(fā)病有關(guān)[16]。這一系列都說明了氣候因素能夠影響機(jī)體的免疫功能。

4.2 氣候因素與紫外線

SLE的疾病活動(dòng)性存在顯著的季節(jié)性，一般來說：紫外線是誘發(fā)SLE發(fā)病的原因之一，而夏季則是紫外線最強(qiáng)的季節(jié)，以此可推測出，在其它因素不變的前提下，夏季應(yīng)是SLE的高發(fā)季節(jié)，但有學(xué)者統(tǒng)計(jì)得出：冬、春季節(jié)因活動(dòng)性發(fā)病至醫(yī)院就診的SLE患者顯著多于夏、秋季的SLE患者[17]。說明了紫外線不是SLE疾病活動(dòng)性的唯一影響因素，其與氣溫、氣壓、降雨量及等氣候因素也密切相關(guān)相關(guān)。除此之外，不同地區(qū)的氣候、環(huán)境、濕度、氣壓都不同，其紫外線強(qiáng)度都不完全相同，這種差異性導(dǎo)致了不同地區(qū)的SLE患者發(fā)病率不完全相同。

4.3 氣候因素與生理狀態(tài)

氣候因素還可以通過影響人的情緒及心理狀態(tài)來影響機(jī)體的生理狀態(tài)。極端氣候的產(chǎn)生可以使人體電解質(zhì)代謝產(chǎn)生障礙，因而影響大腦神經(jīng)活動(dòng)。當(dāng)環(huán)境溫度超過34℃時(shí)，不僅會(huì)使人流汗，而且會(huì)變得不舒服，當(dāng)室內(nèi)溫度降到10℃以下時(shí)，人們會(huì)覺得沮喪[18]。除此溫度外，天氣炎熱時(shí)出現(xiàn)的低氣壓也可能令人不安。極端氣候的產(chǎn)生可能會(huì)導(dǎo)致人體電解質(zhì)代謝障礙，研究表明免疫細(xì)胞自身能夠分泌內(nèi)分泌激素，而環(huán)境因素能夠激活內(nèi)分泌激素的釋放和受體表達(dá)的變化。這些內(nèi)分泌激素在SLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[19]。有學(xué)者經(jīng)實(shí)證研究發(fā)現(xiàn)：SLE病例分布具有顯著的空間聚集性，但卻未發(fā)現(xiàn)病例分布呈明顯的季節(jié)分布模式（究其原因可能與所選地域有一定的關(guān)系）；但氣壓、氣溫、降水量和風(fēng)速可能與SLE相關(guān)[20]。

[1]章海濤，胡偉新.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(1):66-71，76.

[2]楊曉紅，李維民.地理信息系統(tǒng)在流行病學(xué)研究中的應(yīng)用[J].中華疾病控制雜志，2004，8(2):158-160.

[3]Qingjun Pan,Yaning L,et al.Geographical distribution,a risk factor for the incidence of lupus nephritis in China[J].BMC nephrology, 2014, 15(1): 67.

[4]Hua-Li Z,Shi-Chao X,De-Shen T,et al.Seasonal distribution of active systemic lupus erythematosus and its correlation with meteorological factors[J].Clinics,2011, 66(6):1-5.

[5]葉冬青.紅斑狼瘡[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:375.

[6]秦瑞婷，鄧丹琪.紫外線對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的影響[J].皮膚病與性病，2015，37(02):77-79.

[7]王瑩，陳旭，姜鵬爽，郭新云，等.慢性紫外線損傷小鼠模型皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中Bax和Caspase-3的表達(dá)[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2012，26(01):22-26.

[8]王曉樂，邱潮林，吳秀梅，等SLE患者外周血T細(xì)胞亞群凋亡特點(diǎn)及其相關(guān)機(jī)制的研究[J].中國免疫學(xué)雜志，2010，26(04):348-353+359.

[9]Yaping Li,Ming Zhao,Heng Yin,et al.Overexpression of the growth arrest and DNA damage–induced 45α gene contributes to autoimmunity by promoting DNA demethylation in lupus T cells[J]. Arthritis & Rheumatism,2010,62(5).

[10]李亞萍，趙明，陸前進(jìn)，等.UVB對Jurkat細(xì)胞Gadd45a表達(dá)和DNA甲基化水平的影響[J].中華皮膚科雜志，2010(09).

[11]Lawrence JS,Martins CL,Drake GL.A family survey of lupus erythematosus.1.Heritability.J Rheumatol.1987,14(5):913-921.

[12]Wang J,Yang S,Chen JJ,et al.Systemic lupus erythematosus:a genetic epidemiology study of 695 patients from China. Arch Dermatol Res. 2007, 298(10): 485-491.

[13]Amit M,Molad Y,Kiss S,et al.Seasonal variations in manifestations and activity of systemic lupus erythematosus.Br J Rheumatol.1997,36(4): 449-452.

[14]蔡月超，許筱穎，馬淑然，等.極端氣候變化對金黃地鼠免疫功能的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，(11):841-845.

[15]程軍，石長青，劉建文，等.寒冷應(yīng)激對機(jī)體的影響機(jī)制研究進(jìn)展[J].動(dòng)物科學(xué)與動(dòng)物醫(yī)學(xué)，2004，21(3):24-26.

[16]Shiratsuch H, Basson M D.Differential regulation of monocyte/macrophage cytokine production by pressure[J].American Journal of Surgery, 2005, 190(5):757-762.

[17]張麗華，許仕超，唐德燊，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)的季節(jié)分布及其與氣象因素的相關(guān)關(guān)系[J].中華臨床工程師雜志（電子版），2009，3（1）：56-61.

[18]Baecher-Allan C,Brown JA,perip Freeman GJ and Hafler DA.CD4+CD25hgh regulatory cells in human heral blood.J Immunol,2001,167:1245-1253.

[19]Hartigan-O'Connor DJ,Poon C,Sinclair E,et al.Human CD4+regulatory T cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD 127),allowing consistent identification and sorting of live cells.J Immunol Methods, 2007, 319: 41-52.

[20]Crisp in JC,Martines A,Alcocer Uarela J,et al.Quantification of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus.J Autoimmun,2003,21(3):273-276.