維生素D與多囊卵巢綜合征關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

毛愛湘 （綜述） 李茜西 （審校）

（柳州市婦幼保健院婦科門診 廣西 柳州 545001）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，約影響4%～18%的育齡婦女[1]。大多PCOS婦女共有的臨床表現(xiàn)是異質(zhì)性高雄激素過多癥伴有不同程度的生殖及代謝功能障礙[2]。大多PCOS患者發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)較常人大大增高。成年人群維生素D缺乏的流行率約在20%～48%，PCOS人群維生素D缺乏率高至67～85[3]。此外，PCOS常見的并發(fā)癥包括2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾病等亦與維生素D缺乏呈正相關(guān)關(guān)系[4-5]。

早期研究已證實(shí)體質(zhì)指數(shù)（Body Mass index，BMI）與維生素D水平呈反比關(guān)系。文獻(xiàn)表明，由于維生素D為脂溶性，因此肥胖人群體內(nèi)有較高比例的維生素D被隔離在脂肪組織，從而導(dǎo)致維生素D的生物利用率降低[6]。另一種情況是肥胖個(gè)體喜靜坐，往往花費(fèi)很少的時(shí)間暴露于戶外陽(yáng)光下，因而通過皮膚產(chǎn)生的維生素D生物合成不足。且PCOS人群中肥胖的流行率較高，在美國(guó)及澳大利亞，有約61%及76%的PCOS婦女被認(rèn)為患有肥胖[7]。此外肥胖與胰島素抵抗及2型糖尿病有較強(qiáng)的相關(guān)性[8]。

盡管肥胖與胰島素抵抗之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，相對(duì)比體重，PCOS婦女的胰島素抵抗比預(yù)期要嚴(yán)重得多[9]。因此維生素D缺乏已經(jīng)被多個(gè)研究假說認(rèn)為其對(duì)PCOS人群的胰島素抵抗是一個(gè)促成因素，且此假說已經(jīng)在敲除Vdr基因的小鼠及人類模型中得以證實(shí)[10]。迄今為止最大的橫斷面研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)血清維生素D濃度與糖尿病的患病率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，經(jīng)多元回歸調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)血清維生素D濃度與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[11]。

維生素D影響葡萄糖代謝的可能機(jī)制為：a)通過直接刺激在胰島β-細(xì)胞維生素D受體及1α-OHase酶的表達(dá)來促進(jìn)胰島素的釋放；b)在胰島素受體的組織水平上維生素D響應(yīng)組件與1,25（OH）2D-VDR復(fù)合物結(jié)合，從而提高胰島素對(duì)葡萄糖運(yùn)輸?shù)姆磻?yīng)能力[12]；c)維生素D具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力，它可抑制被認(rèn)為是介導(dǎo)胰島素抵抗的促炎因子的釋放。維生素D缺乏可能誘發(fā)更高的炎癥反應(yīng)。后者的機(jī)制亦由同一人群中低血清25OH維生素D水平及高水平的C反應(yīng)蛋白的關(guān)系得以證實(shí)[13]。此反應(yīng)又與胰島素抵抗相關(guān)；d)維生素D可能通過胞內(nèi)及胞外鈣離子的調(diào)節(jié)從而產(chǎn)生對(duì)胰島素產(chǎn)生間接影響，因鈣離子是介導(dǎo)胰島素響應(yīng)組織如骨骼肌肉及脂肪組織的胰島素胞內(nèi)外處理過程必不可少的元素[14]。此外，鈣流量的變化可能不利于胰島素的分泌，因胰島素分泌是一個(gè)鈣依賴作用的過程[15]。

已有研究表明，維生素D調(diào)節(jié)著約3%的人類基因，包括對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝關(guān)鍵的基因[16]。已有一致性的證據(jù)表明，PCOS婦女體內(nèi)的維生素D受體基因多態(tài)性與維生素D缺乏及PCOS患者內(nèi)分泌及代謝失調(diào)有關(guān)[17]。有報(bào)道指出維生素D受體Cdx2“AA”基因型別可作為空腹胰島素降低及胰島素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗的一個(gè)標(biāo)志物[17]。而CC基因型別則與PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[18]。

人群研究認(rèn)為PCOS婦女的維生素D水平遠(yuǎn)低于正常對(duì)照組。一項(xiàng)在日本的研究納入了BMI相當(dāng)?shù)?0名確診未經(jīng)治療的PCOS婦女及40名健康對(duì)照組，經(jīng)多元回歸分析后PCOS組的維生素D水平遠(yuǎn)低于對(duì)照組（32.4 vs 73.7nmol/L）[19]。一項(xiàng)在伊朗進(jìn)行的病例對(duì)照組納入了按年齡及BMI匹配的PCOS患者及正常對(duì)照組各103名婦女，對(duì)研究對(duì)象的血脂水平、維生素D水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCOS組的維生素D水平遠(yuǎn)低于對(duì)照組（30.0 vs 43.7nmol/L），且高脂水平是低維生素D的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[20]。

生活方式的干預(yù)治療超重/肥胖的PCOS人群的首選療法。Thomson等人對(duì)50名超重/肥胖的PCOS婦女進(jìn)行了一項(xiàng)改變生活方式的隊(duì)列研究。研究將對(duì)象分成兩組，一組在冬天開始持續(xù)至夏天結(jié)束，另一組在夏天開始持續(xù)至冬天結(jié)束。冬天組的PCOS婦女其維生素D水平低于正?；€值，但在20周后數(shù)值上升；而夏天組的維生素D水平高于基線值且在冬天數(shù)值下降。且維生素D水平的改變與腰圍及體內(nèi)膽固醇的水平改變呈逆相關(guān)關(guān)系。高水平的維生素D與腰圍降低及體內(nèi)膽固醇水平降低相關(guān)，這表明季節(jié)性的維生素D水平升高可明顯改善PCOS婦女的肥胖及血脂異常情況。且該項(xiàng)調(diào)查結(jié)果表明98%的PCOS婦女體內(nèi)維生素D水平缺乏（＜20ng/ml），僅2%的婦女體內(nèi)維生素D水平不足(20～29.9ng/ml)，無任何PCOS婦女的體內(nèi)維生素D水平處于充足狀態(tài)。此事件再次凸顯了PCOS人群維生素D缺乏的發(fā)生率非常高，特別是在超重/肥胖PCOS患者[21]。

Pal[22]等人進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)內(nèi)分泌及代謝異常的PCOS人群補(bǔ)充維生素D及鈣離子的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，維生素D每日補(bǔ)充3533單位，鈣片為530mg每天。維生素D及鈣補(bǔ)充組的睪酮及雄烯二酮水平有明顯的下降。

綜上所述，PCOS人群的維生素D缺乏情況普遍[23-25]，且臨床試驗(yàn)證明維生素D及鈣片的補(bǔ)充對(duì)PCOS的內(nèi)分泌紊亂的調(diào)節(jié)有效。臨床上需注意補(bǔ)充維生素D及鈣片，及時(shí)觀察治療效果。

[1] March WA,Moore VM,Willson KJ,et al.The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria[J]. Hum Reprod, 2010,25, 544-551.

[2] Wild RA, Rizzo M,Clifton S, et al.Lipid levels in polycystic ovary syndrome:Systematic review and metaanalysis[J]. Fertil Steril,2011,95,1073-1079.

[3] Thomson RL,Spedding S,Buckley JD.Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome[J].Clin. Endocrinol, 2012, 77, 343-350.

[4] Verdoia M, Schaffer A, Sartori C,et al.Vitamin Ddeficiency is independently associated with the extent of coronary artery disease[J].Eur J Clin Investig,2014,44, 634-642.

[5] Krul-Poel YH,Snackey C,Louwers Y,et al.The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome:A systematic review[J].Eur J Endocrinol, 2013, 169,853-865.

[6] Tzotzas T,Papadopoulou FG,Tziomalos K,et al. Rising serum 25-hydroxy-vitamin D levels after weight loss in obese women correlate with improvement in insulin resistance[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, 95:4251-4257.

[7] Fauser BC,Tarlatzis BC,Rebar RW,et al.Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS):the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group[J].Fertility and Sterility, 2012, 97:28-38.

[8] Salans LB,Knittle JL,Hirsch J.The role of adipose cell size and adipose tissue insulin sensitivity in the carbohydrate intolerance of human obesity[J].Journal of Clinical Investigation, 1968, 47: 153-165.

[9] 鐘雪輝，許婉紅.多囊卵巢綜合征患者25-羥維生素D表達(dá)及代謝參數(shù)和胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，31（3）：609-610.

[10] Bouillon R,Carmeliet G,Verlinden L,et al.VitaminD and human health:lessons from vitamin D receptor null mice[J].Endocrine Reviews,2008,29:726-776.

[11] Scragg R,Sowers M,Bell C.Serum 25-hydroxyvitamin D,diabetes,and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Diabetes Care,2004,27:2813-2818.

[12] Alvarez JA,Ashraf A.Role of vitamin D in insulin secretion and insulin sensitivity for glucose homeostasis[J].International Journal of Endocrinology,2010,2010:351385.

[13] Amer M,Qayyum R.Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults(from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006)[J].American Journal of Cardiology,2012,109:226-230.

[14] AG Pittas,J Lau,F B Hu,et al.The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes.A systematic review and metaanalysis[J].The Journal of Clinical Endocrinology &Metaboli sm,2007,92(6):2017-2029.

[15] RDG Milner,C N Hales.The role of calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro[J].Diabetologia,1967,3(1):47-49.

[16] C Potera.Diet and nutrition:vitamin D regulates MS gene[J].Environmental Health Perspectives,2009,117(5):A196.

[17] E Wehr,TR Pieber,B Obermayer-Pietsch.Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women:a pilot study[J].Journal of Endocrinological Investigation,2011,34(10):757-763.

[18] T Mahmoudi.Genetic variation in the vitamin D receptor and polycystic ovary syndrome risk[J].Fertility and Sterility,2009,92(4):1381-1383.

[19] Savastano S,Valentino R,Di Somma C,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D Levels,phosphoprotein enriched in diabetes gene product(PED/PEA-15)and leptin-to-adiponectin ratio in women with PCOS[J].Nutrition and Metabolism,2011,8:84.

[20] Mazloomi S,Sharifi F,Hajihosseini R,et al.Association between hypoadiponectinemia and low serum concentrations of calcium and vitamin D in women with polycystic ovary syndrome[J].ISRN Endocrinology,2012,2012:949427.

[21] Thomson RL,Spedding S,Brinkworth GD,et al.Seasonal effects on vitamin D status influence outcomes of lifestyle intervention in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2013，99:1779-1785.

[22] Pal L,Berry A,Coraluzzi L,et al.Therapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2012，28:965-968.

[23]葉碧綠.維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（6）：431-434.

[24]閆文杰，楊菁，張博，等.維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的初步研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2010，19（11）：844-846.

[25]孟婕，王迪，艾繼輝，等.血清25羥維生素D水平與多囊卵巢綜合征的關(guān)聯(lián)研究[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28（8）：1333-1335.