Wnt信號(hào)通路干預(yù)COPD氣道重建機(jī)制的研究進(jìn)展

袁霞 葛正行 楊義 羅弦

（1銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院 貴州 銅仁 554300）

（2貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 貴州 貴陽 550000）

慢性阻塞性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種常見的肺部疾病，是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，它的主要特征是以不完全可逆的氣流受到限制為主，而這種氣流受限是呈逐漸加重的態(tài)勢，與肺部的有害氣體有很大的關(guān)系。氣道壁結(jié)構(gòu)的改變是慢性阻塞性肺疾病的主要特征，主要是為了避免氣道增厚。我們稱這種變化為“氣道重構(gòu)”也被稱為氣道重塑。這是導(dǎo)致死亡的主要原因，有研究表明，氣道重塑通常發(fā)生在小小氣道里，但是其發(fā)病機(jī)制至今不明朗，但有大量的研究表明多種信號(hào)通路參與了氣道重建的調(diào)控，對抑制氣道重建的發(fā)生起到了一定的作用。本文回顧了在COPD氣道重建機(jī)制中被Wnt信號(hào)通路的干預(yù)，為了進(jìn)一步研究Wnt信號(hào)通路及氣道重建之間的關(guān)系，擬作一綜述，為今后COPD的治療提供理論依據(jù)。

1.Wnt信號(hào)通路

1.1 Wnt信號(hào)通路的概念

根據(jù)趙燕林[2]等人在《Wnt信號(hào)通路與肺癌》中的闡述Wnt是由果繩—wngless基因和小鼠基因組合而來，它的功能與人類的胚胎發(fā)育和在整個(gè)蛻變過程中成體翼形成有關(guān)。早在上世紀(jì)80年代著名醫(yī)學(xué)家Nussic等人在做小鼠乳頭病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)了int-1的基因，并發(fā)現(xiàn)該基因與果蠅胚胎發(fā)育的基因wingkss是同根同源的，所以這兩個(gè)被稱為Wnt信號(hào)。研究表明，在飛行中，兩棲類，多年的人類的Wnt基因，Wnt信號(hào)通路調(diào)控許多人的生命的過程，并且參與了人類多種疾病的發(fā)生，此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在肺部疾病中尤其類似慢性阻塞性肺病、肺癌等起到很重要的影響作用。

1.2 Wnt信號(hào)通路的組成

Wnt傳導(dǎo)通路與基因的一個(gè)表達(dá)是和細(xì)胞的黏附及細(xì)胞的極性有關(guān)。Wnt信號(hào)通路分成兩種，一個(gè)是非經(jīng)典信號(hào)通路也就是一個(gè)是經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，也就是Wnt/β-連環(huán)蛋白通路，這條通路被激活后將募集細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-連環(huán)蛋自轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。Wnt信號(hào)因子、卷曲蛋白、胞質(zhì)中的散亂蛋白、β-連環(huán)蛋白等組成了該通路。兩者相比較而言經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路是比較清楚的一個(gè)信號(hào)通路，它在整個(gè)過程中表現(xiàn)出高度的保守。

1.3 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑是一種生長刺激信號(hào)的傳導(dǎo)通路，這是因?yàn)閃nt蛋白的啟動(dòng)而得此名。 Wnt信號(hào)常見的有三種傳導(dǎo)途徑：Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)途徑、Wnt/Ca2+、Wnt/pcp途徑。Wnt/Ca2+的調(diào)控途徑它的途徑主要過程是為Wnt蛋白質(zhì)結(jié)合于受體，是由Wnt-11激活了卷曲蛋白質(zhì)的受體后，通過三聚體G蛋白質(zhì)的一個(gè)介導(dǎo)，使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度發(fā)生改變，并對某些激酶起到應(yīng)用的作用?；罨?xì)胞核因子，而核內(nèi)由于有聚集因此靶基因就被激活。這種途徑一般是由Wnt-5a等蛋白質(zhì)激活的，對于Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)途徑有著很明顯的抑制作用。PCP信號(hào)途徑是Wnt蛋白作用于受體導(dǎo)致了DVL活化進(jìn)而激活了某些激酶，PCP途徑主要是調(diào)控細(xì)胞的遷移，它的主要作用就是在細(xì)胞發(fā)育階段調(diào)控細(xì)胞的重排。

2.氣道重建

2.1 氣道重建的定義

氣道重建是氣道組織結(jié)構(gòu)的變化，以氣道為基礎(chǔ)的慢性炎癥，是慢性氣道炎癥發(fā)展的必然結(jié)果，由于復(fù)發(fā)性氣道炎癥，長期持續(xù)反復(fù)修復(fù)，造成組織增生的發(fā)生。

2.2 氣道重建的病理改變

病理改變主要在氣道重建中氣道炎癥和氣道上皮組織纖維化的毀滅性破壞，導(dǎo)致皮層下的組織損害造成的，呼吸道上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞也出現(xiàn)增生和肥大，但通常在小于2毫米細(xì)支氣管遠(yuǎn)端顯露無纖維化。一般認(rèn)為，上皮下纖維化是修復(fù)氣道炎癥的結(jié)果，可以減緩在上皮層損傷的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，幫助修復(fù)上皮細(xì)胞，但上皮下纖維化是引起支氣管狹窄支氣管的彈性和可塑性，為病理改變的主要原因。

2.3 氣道重建的機(jī)制

各種有害顆?；驓怏w進(jìn)入氣道后，氣道上皮細(xì)胞都會(huì)引起防御反應(yīng)。導(dǎo)致許多炎性細(xì)胞通過自分泌和旁分泌作用在各種氣道結(jié)構(gòu)的細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞，如主動(dòng)積累的釋放，導(dǎo)致氣道重塑產(chǎn)生氣流受限。目前在COPD氣道重建中的準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。誘導(dǎo)的氣道重建是多種細(xì)胞因子的研究中，蛋白酶和炎性介質(zhì)。同時(shí)多態(tài)性慢性阻塞性肺病也越來越受到重視，是國內(nèi)外學(xué)習(xí)的熱點(diǎn)。

3.Wnt信號(hào)在COPD氣道重建機(jī)制的調(diào)控

Wnt信號(hào)通路其實(shí)是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)途徑，Wnt信號(hào)通路早人類還在胚胎發(fā)育時(shí)就對中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成產(chǎn)生重要的影響，依據(jù)王成娜的敘述，信號(hào)通路，還可以調(diào)節(jié)生長、遷移和分化的細(xì)胞。Wnt基因是一種細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，與細(xì)胞的膜蛋白受體家族卷曲激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，要激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，一個(gè)重要的符號(hào)和Wnt信號(hào)通路的激活是β-catenin的核易位。但是Wnt信號(hào)通路的作用不僅僅如此。據(jù)權(quán)威調(diào)查顯示，Wnt信號(hào)/β-catenin信號(hào)通路不僅參與正常肺發(fā)育調(diào)控Wnt信號(hào)/β-catenin信號(hào)通路，異常激活與肺疾病的調(diào)節(jié)，對間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化有調(diào)節(jié)作用。

此外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)消除Wnt2的或Wnt7B基因的表達(dá)，小鼠肺部將會(huì)發(fā)現(xiàn)缺陷的存在，可以看到增值細(xì)胞在減少，由于肺的發(fā)育不完善，導(dǎo)致平滑肌出現(xiàn)發(fā)育不良的現(xiàn)象。此外，人的肺部在受損之后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核中β-catenin表達(dá)增加，前面闡述過能夠調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化，因此這一次將在信號(hào)通路的激活，從而誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，使Ⅰ型向Ⅱ型上皮細(xì)胞的分化能力下降，所以正常的肺泡結(jié)構(gòu)被破壞掉，同時(shí)合成大量TGF-β1，TGF-β1作為一種功能強(qiáng)人的促纖維化細(xì)胞因子，可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞釋放膠原蛋白，并且成纖維細(xì)胞可分化為肌細(xì)胞，從而進(jìn)一步加重纖維化的過程。

4.總結(jié)與展望

從現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料來看，對于Wnt信號(hào)通路的研究絕大部分是集中在對于各類腫瘤疾病上，以此說明Wnt信號(hào)的調(diào)控功能。由于Wnt對于COPD的氣道重建研究是個(gè)比較新穎的課題，國內(nèi)在這方面研究極少，現(xiàn)有的文獻(xiàn)也不多，不得不說是一個(gè)遺憾，希望今后有更多的研究出現(xiàn)，以期幫助疾病的治療。

[1] D.C.Lie,S.A.Colamarino,H.J.Song,L.Desire,H.Mira,A.Consiglio, E.S.Lein,S.Jessberger,H.Lansford,A.R. Dearie and F.H.Gage (2005)"Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis"in Nature Volume 437,pages 1370-1375.Template:Entrez Pubmed.

[2]韓競春，李川，趙燕林，等.肺癌與Wnt信號(hào)通路[J].臨床軍醫(yī)雜志，2010年10月第38卷第5期.