基于“脾-腸-菌”軸淺析健脾治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎

曹莞婷 范一宏

作者單位：1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江省中醫(yī)院消化內(nèi)科（杭州 310006）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）為累及直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、便血、腹塊的腹部癥狀并伴有不同程度的發(fā)熱、貧血、營養(yǎng)不良等全身癥狀，具有反復(fù)發(fā)作、遷延難愈等特點。慢性UC患者均存在不同程度的免疫紊亂與菌群失調(diào)。菌群失調(diào)與免疫紊亂相互作用，并與脾臟、大腸關(guān)系密切，因此“脾-腸-菌”軸功能失調(diào)是導(dǎo)致UC發(fā)病的重要因素。中醫(yī)運用健脾治療慢性UC頗有成效，腸道菌群亦與中醫(yī)脾腸關(guān)系密切。因此，本文從中西醫(yī)兩個視角，通過“脾-腸-菌”軸淺析“健脾”治療慢性UC，以期為臨床實驗及治療方向提供更多依據(jù)。

1 慢性UC“脾-腸-菌”軸功能紊亂

“脾-腸”軸：脾臟是機體最大的免疫器官，含有大量的免疫細(xì)胞，與免疫功能關(guān)系密切。慢性UC存在不同程度的免疫功能紊亂，免疫細(xì)胞比例失衡，其中以Treg/TH17細(xì)胞失衡[1]為主，導(dǎo)致促炎因子釋放增多，抗炎因子釋放減少，而細(xì)胞因子（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、自然殺傷細(xì)胞-κB（NF-κB）等炎癥因子作用于腸道，影響腸黏膜屏障。而UC患者中，腸黏膜屏障功能障礙和腸道通透性增加已被證實[2-3]，且黏膜通透性與炎癥相關(guān)，腸屏障功能障礙加劇炎癥反應(yīng)[4]，惡性循環(huán)，終導(dǎo)致腸黏膜組織破壞，腸道菌群移位[5]。

“脾-菌”軸：脾臟是重要的淋巴器官，為免疫細(xì)胞的寄居地，而腸道菌群具有免疫功能[6]，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物又可以促進(jìn)多種免疫細(xì)胞活化[5]。腸道菌群可以促進(jìn)T細(xì)胞的全身存活[7]。腸道益生菌代謝產(chǎn)物，尤其是短鏈脂肪酸（SCFA）可調(diào)控結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），防治結(jié)腸炎[8]。腸道共生雙歧桿菌通過抑制細(xì)胞因子-17（IL-17）分泌下調(diào)TH17細(xì)胞[9]。而UC患者，雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌數(shù)量下降，而小梭菌和腸球菌等致病菌數(shù)量上升[6]。并且UC患者大腸桿菌數(shù)量與Th17細(xì)胞呈正相關(guān)而與Treg細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量與Th17細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)而與Treg細(xì)胞呈正相關(guān)[10]?？赡軐C患者而言，Treg/TH17細(xì)胞失衡與腸道菌群失調(diào)相互作用，促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙。

“腸-菌”軸：腸上皮屏障是腸黏膜屏障中最重要的一道。腸上皮屏障破壞易造成菌群移位，而菌群失調(diào)同樣會對腸上皮穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，UC患者腸致病菌數(shù)量上升，益生菌數(shù)量下降，兩種菌群對腸黏膜屏障有拮抗作用，腸致病菌抑制緊密連接蛋白的表達(dá)，破壞腸屏障功能，增加腸道通透性，促使腸道菌群移位[11-12]，而益生菌可增加腸道黏膜處的黏蛋白、緊密連接蛋白的表達(dá)，并降低腸道通透性[13]。腸上皮細(xì)胞對腸道菌群的免疫應(yīng)答主要是通過TLR或NOD2依賴性途徑分泌抗菌蛋白[14]，而當(dāng)條件致病菌增多時，免疫應(yīng)答過度，釋放炎癥因子，促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)。此外，腸黏膜淋巴細(xì)胞可與腸道菌群相互作用[14]，協(xié)同炎癥因子致使Treg/TH17細(xì)胞失衡。

2 中醫(yī)“脾-腸”軸與腸道菌群的關(guān)系

根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎臨床特征，屬于中醫(yī)“大腸癖”、“泄瀉”、“痢疾”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為，慢性UC病本在脾胃，表現(xiàn)為大腸傳化失職?！秱摗犯鶕?jù)六經(jīng)辨證，在陽明病篇中提出“胃家實”，包括胃與大小腸，太陰病篇又著重于脾，太陰與陽明互為表里，可見脾與大腸關(guān)系密切。李東垣認(rèn)為脾胃在人體生理活動中最為重要，提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”的主張。病理上，脾升清陽功能失司，導(dǎo)致清陽不升，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言“清陽在下，則生飧泄”?！毒霸廊珪酚盅浴靶篂a之本，無不由于脾胃”，“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎”。針對潰瘍性結(jié)腸炎證候分型的文獻(xiàn)研究[15]發(fā)現(xiàn)，慢性UC以脾虛證（脾胃虛弱）為主，可以兼夾濕阻、濕熱、寒濕等證。慢性UC因脾虛運化失司，一則水氣內(nèi)停，濕濁內(nèi)生，癥見腹痛腹瀉，二則積滯內(nèi)停，癥見腹塊兼痛脹感；又因脾不統(tǒng)血，血溢脈外，癥見便血；脾虛氣血乏源，癥見消瘦貧血，營養(yǎng)不良；脾虛清陽不升，清陽無以實四肢，故四肢不得水谷精微，癥見關(guān)節(jié)病變。從脾論治腸腑病變，正體現(xiàn)了中醫(yī)“治病求本”，并融入了整體觀念，脾腸不再是兩個獨立的臟腑，而在生理病理上息息相關(guān)。

中醫(yī)無腸道菌群一說，但是中醫(yī)脾與腸道微生態(tài)存在一定的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)：（1）脾虛泄瀉患者較非脾虛泄瀉患者存在更嚴(yán)重菌群失調(diào)[16]；（2）脾虛泄瀉患者較正常健康人雙歧桿菌數(shù)量下降，大腸桿菌數(shù)量上升[17]；（3）脾虛型UC患者腸道菌群與正常人和其他證型存在明顯差異[18]。中醫(yī)脾可能在維持正常腸道菌群生態(tài)平衡方面有著重要的作用。脾為后天生化之源，與機體免疫功能密切相關(guān)。顏兵等[19]指出中醫(yī)的“脾”包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的脾臟和胰腺，而脾臟正是重要的免疫器官。同時彭松林等[20]提出，《素問》“脾主諫議之官，知周出焉”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫監(jiān)視具有相似性，而人體十二官必須有營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)才能發(fā)揮作用，因此脾的運化升清功能又是脾發(fā)揮免疫監(jiān)視功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，而免疫功能平衡對于維持菌群平衡有著重要作用。慢性UC遷延不愈，泄瀉日久，脾氣虧虛，脾的運化升清功能失司，免疫功能紊亂，造成菌群失衡，致病菌侵襲腸黏膜，發(fā)生泄瀉。UC患者長期菌群失衡，亦會導(dǎo)致“脾虛”，正如《內(nèi)經(jīng)》所云“邪之所湊，其氣必虛”。慢性UC“脾虛”與菌群失衡相互作用，造成大腸傳導(dǎo)失常，水谷雜下，頻發(fā)泄瀉。

3 健脾治療慢性UC對“脾-腸-菌”軸的影響

3.1 健脾方藥對“脾-腸-菌”軸的實驗研究 研究發(fā)現(xiàn)，多項健脾方劑可以促進(jìn)大腸黏膜愈合，同時對脾虛小鼠研究發(fā)現(xiàn)，健脾方劑可以改善腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)脾虛小鼠的免疫功能[21-23]。慢性UC以“脾虛”為主，四君子湯為脾虛證的基本方，對UC小鼠研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可以改善腸黏膜屏障的通透性、保護(hù)腸黏膜屏障[24]。若見脾虛濕困，可用參苓白術(shù)散進(jìn)行治療，對脾虛濕困型UC大鼠研究發(fā)現(xiàn)，高劑量參苓白術(shù)散能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子之間的協(xié)調(diào)平衡，提高結(jié)腸組織對炎癥因子的抵抗，促進(jìn)黏膜組織細(xì)胞修復(fù)[25-26]。慢性UC與心理應(yīng)激存在一定的聯(lián)系，脾虛肝郁亦為常見證型，可用痛瀉要方治療，對肝郁脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方可以有效降低大腸黏膜損傷程度[27]，或通過抑制IL-6/STAT3等炎癥反應(yīng)通路促進(jìn)黏膜修復(fù)[28]。此外，單味健脾中藥對腸道菌群有直接調(diào)節(jié)作用。黃芪是最常用的補脾藥之一，其提取物黃芪多糖對TNBS誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎治療7天后，大鼠腸道內(nèi)益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）含量明顯上升，致病菌（腸球菌、腸桿菌）含量下降，并且結(jié)腸短鏈脂肪酸含量升高[29]。黨參善于補益中氣，主治脾胃虛弱，黨參多糖對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠研究發(fā)現(xiàn)，與短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關(guān)益生菌屬顯著增殖[30]。茯苓，白術(shù)均能健脾除濕，前者重在利水祛濕，后者重在益氣健脾，二者配伍可以增強健脾除濕之效，是脾虛證常用藥，研究[31]表明，二者均對小鼠腸道正常菌群有扶植作用，提高雙歧桿菌的黏附性，中藥體外實驗發(fā)現(xiàn)二者對大腸埃希菌、糞腸球菌均有較好的抑菌作用，尤以白術(shù)為佳。

3.2 “健脾”治療慢性UC的臨床療效 徐景藩教授[32]認(rèn)為慢性潰瘍性結(jié)腸炎“脾虛為本”，而脾虛者多夾濕濁，不當(dāng)純補脾胃，理當(dāng)加以運脾，故提出“健脾為先”，常用山藥、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草等健脾之藥，以達(dá)補而不滯，運而不耗之效。王新月教授[33]亦認(rèn)為本病之本責(zé)之于“脾虛”，兼有邪滯大腸致脂絡(luò)受損，故首選黃芪為君藥，生炙同用，一則生用補益脾氣，二則炙用托毒生肌，以生血、行血，改善局部循環(huán)，促進(jìn)潰瘍愈合。陶夏平教授[34]認(rèn)為該病的主要病機為脾虛失運，濕熱蘊結(jié)腸腑。

慢性潰瘍性結(jié)腸炎常用健脾方劑包括參苓白術(shù)散、四君子湯、痛瀉要方等，其療效已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)論證。多項Meta分析顯示，相對單用西藥，參苓白術(shù)散單用能顯著縮短主要癥狀（腹痛，腹瀉，便血，發(fā)熱等）改善時間，但對黏膜愈合無明顯優(yōu)勢[35]；而當(dāng)與美沙拉嗪聯(lián)用時，可顯著改善疾病活動程度及降低炎癥因子水平[36]；對比單用西藥，痛瀉要方加減或聯(lián)用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎有更好的臨床療效[37]。根據(jù)UC病機脾虛濕熱，臨床上進(jìn)行隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)健脾清腸方可以明顯改善患者的生活質(zhì)量[38]。另有Meta分析顯示，與西醫(yī)治療相比，清熱利濕健脾法治療活動期UC在結(jié)腸黏膜充血水腫、臨床綜合療效、減少復(fù)發(fā)率、黏膜潰瘍愈合方面療效更佳[39]，溫腎健脾法治療緩解期UC在減少不良反應(yīng)、綜合療效、改善腸道黏膜愈合情況、降低復(fù)發(fā)率等方面療效更佳[40]。由此推斷，慢性UC無論是處于活動期，還是緩解期，都應(yīng)堅守“健脾”之法，佐以清熱利濕或溫補腎陽。

4 討論與展望

綜上所述，中醫(yī)通過健脾治療慢性UC，就宏觀層面而言，從整體觀念出發(fā)，健脾則脾主運化升清，輸送水谷精微濡養(yǎng)大腸，使腸的傳導(dǎo)化物功能正常。微觀層面而言，健脾對微生態(tài)平衡也起了一定的調(diào)節(jié)作用。由于腸道菌群與宿主關(guān)系密切，二者相互作用及共享信號通路[41]，腸道菌群極有可能是“脾-腸-菌”軸的樞紐，菌群失衡介導(dǎo)“脾-腸”軸功能紊亂。健脾方藥能夠調(diào)節(jié)菌群失衡，提高益生菌/致病菌的比例，促進(jìn)菌群向有益于健康的方向發(fā)展，而腸道菌群同時具有免疫調(diào)節(jié)功能和黏膜保護(hù)功能。由此推斷，健脾治療慢性UC“脾虛泄瀉”極有可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)一步改善機體免疫功能并促進(jìn)大腸黏膜愈合。因此糾正慢性UC“脾-腸-菌”軸紊亂可以著眼于應(yīng)用健脾方藥調(diào)節(jié)腸道菌群。

雖然健脾方藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，扶植益生菌，但是其中有效藥理成分對益生菌的促生長作用機制還不是十分明確。今后可以通過先進(jìn)的微生態(tài)生物學(xué)檢測方法，如宏基因組學(xué)、高通量測序及生物信息學(xué)分析方法等，深層次研究中藥對腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)及功能的影響，通過多靶點、多途徑明確有效藥理成分對潰瘍性結(jié)腸炎優(yōu)勢腸道細(xì)菌及其基因表達(dá)的影響，闡明補脾益氣藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的有效物質(zhì)基礎(chǔ)，為今后利用該類藥開發(fā)微生態(tài)制劑治療UC提供依據(jù)。