關(guān)口前移：結(jié)核潛伏感染及其控制

高 磊 金 奇

結(jié)核病(TB)是威脅人類健康的重要傳染病，世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]2016年報(bào)告全球有1040萬例新發(fā)結(jié)核病患者，其中130萬例患者死亡。最新的數(shù)學(xué)模型分析提示，全球有23%的人口感染結(jié)核分枝桿菌(MTB)，中國因有近3.6億人感染而成為結(jié)核感染負(fù)擔(dān)最重的國家[2]。除極少數(shù)免疫低下人群感染后即發(fā)病，絕大多數(shù)MTB感染者會(huì)進(jìn)入一個(gè)長(zhǎng)期的潛伏感染狀態(tài)，其中有5%～10%可能在一生中發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核，因此潛伏感染人群是一個(gè)龐大的潛在患者庫[3-4]。結(jié)核潛伏感染者對(duì)體內(nèi)的MTB能夠產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答，但是沒有活動(dòng)性肺結(jié)核的臨床癥狀[5]。目前，針對(duì)潛伏感染缺乏病原學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，主要利用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)檢測(cè)MTB抗原刺激產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)來判斷結(jié)核感染狀態(tài)[6]。

2014年，WHO提出了結(jié)束結(jié)核病流行(END-TB)的戰(zhàn)略目標(biāo)：與2015年比較，到2035年實(shí)現(xiàn)結(jié)核病死亡人數(shù)下降95%，結(jié)核病發(fā)病率下降90%(達(dá)到低于10/10萬的全球水平)，不再存在結(jié)核病導(dǎo)致的家庭災(zāi)難性支出[7]。實(shí)現(xiàn)這樣一個(gè)里程碑式的全球目標(biāo)，結(jié)核病防控工作迫切需要新技術(shù)、新工具和新策略的支撐。在此背景下，WHO于2015年發(fā)布《結(jié)核潛伏感染管理指南》(以下簡(jiǎn)稱“《潛伏感染指南》”)，號(hào)召通過擴(kuò)大結(jié)核潛伏感染人群的預(yù)防性治療來減少發(fā)病和傳播[8]?！稘摲腥局改稀方ㄗh在包括中國在內(nèi)的中高收入、結(jié)核病發(fā)病率低于100/10萬的113個(gè)國家推廣高危人群結(jié)核潛伏感染檢測(cè)和預(yù)防性治療。2018年，WHO再次更新《潛伏感染指南》，具體指導(dǎo)不同國家和地區(qū)如何系統(tǒng)開展結(jié)核潛伏感染的程序化管理[9]。

既往研究提示，針對(duì)結(jié)核潛伏感染人群開展預(yù)防性治療可以實(shí)現(xiàn)60%～90%的保護(hù)效果[10]，是降低結(jié)核病發(fā)病率的直接手段，也因此成為歐美國家結(jié)核病綜合防控策略的重要組成部分。在更多國家和地區(qū)推廣結(jié)核潛伏感染人群的預(yù)防干預(yù)成為實(shí)現(xiàn)END-TB戰(zhàn)略目標(biāo)的重要舉措。但是，由于并非所有潛伏感染者都會(huì)發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核，因此在普通人群中開展大規(guī)模的篩查和預(yù)防性治療顯然是不必要也不可行的。準(zhǔn)確界定發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和干預(yù)目標(biāo)人群、開發(fā)適宜的干預(yù)技術(shù)、開展科學(xué)的管理和效果評(píng)估，是開展結(jié)核潛伏感染控制的重要內(nèi)容。這些都需要系統(tǒng)性的基礎(chǔ)研究和臨床研究提供支撐，而更深入地認(rèn)識(shí)結(jié)核感染和發(fā)病的自然進(jìn)程是開展相關(guān)科學(xué)研究的前提。

MTB感染的多種結(jié)局

MTB感染人體后，肺泡巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞參與的先天性免疫反應(yīng)開始對(duì)抗感染，細(xì)菌會(huì)因此被清除、也可能會(huì)逃避先天屏障而形成持續(xù)性感染[11]。指示病例(index case)的疾病嚴(yán)重程度、密切接觸者暴露程度及其機(jī)體免疫狀態(tài)等都可能影響暴露后結(jié)局。美國一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在多因素影響下僅有36%的密切接觸者最終感染MTB[12]。早期“一旦感染，終生感染”的觀念也正在改變。英國一項(xiàng)在結(jié)核病密切接觸者中開展的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，部分早期感染者體內(nèi)的細(xì)菌確實(shí)可能會(huì)被清除[13]。

越來越多的證據(jù)表明，高強(qiáng)度的暴露不僅增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)增加感染后發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。比如，有研究發(fā)現(xiàn)暴露于涂片陽性和培養(yǎng)陽性肺結(jié)核患者的兒童有66% TST陽性，其中有36%發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核；但是暴露于涂片陰性但培養(yǎng)陽性肺結(jié)核患者的兒童，TST陽性及其中發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病者僅占26%和6%[14]。另外，宿主的免疫狀態(tài)也顯著影響感染后的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，40%的HIV陽性結(jié)核病密切接觸者會(huì)在暴露后120 d內(nèi)發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核[15]。另外，腫瘤壞死因子拮抗劑的使用也會(huì)增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，在這些因素的共同作用下可能有5%的感染者在感染后1～2年內(nèi)發(fā)病[17]。

結(jié)核感染疾病進(jìn)程中的個(gè)體差異

結(jié)核病和結(jié)核潛伏感染通常被劃分為疾病進(jìn)程中截然獨(dú)立的兩個(gè)階段。近幾年，國際結(jié)核病領(lǐng)域出現(xiàn)新的理論，認(rèn)為兩種狀態(tài)的過渡是一個(gè)涉及多種感染結(jié)局的動(dòng)態(tài)過程[11, 18-19]。結(jié)核病的嚴(yán)重程度在臨床上表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異，這已經(jīng)被廣泛接受。新的理論提出潛伏感染狀態(tài)也存在異質(zhì)性，龐大的結(jié)核潛伏感染人群經(jīng)歷著細(xì)菌持續(xù)感染和宿主遏制感染的動(dòng)態(tài)平衡，涉及從感染清除到亞臨床狀態(tài)等不同結(jié)局。亞臨床狀態(tài)的感染者不表現(xiàn)出臨床癥狀，但是可能排菌或者表現(xiàn)出活動(dòng)性肺結(jié)核的影像學(xué)病變[20]。這個(gè)新的觀點(diǎn)拓展了潛伏感染的概念，能更好地幫助我們理解和區(qū)分不同個(gè)體內(nèi)源性復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)，從而確定預(yù)防性治療的目標(biāo)人群[21]。細(xì)菌復(fù)制和宿主免疫保護(hù)之間的動(dòng)態(tài)平衡容易遭到破壞而趨于進(jìn)入亞臨床狀態(tài)的潛伏感染者，是需要重點(diǎn)關(guān)注的潛在干預(yù)對(duì)象。

首先，潛伏感染狀態(tài)下宿主體內(nèi)是存在細(xì)菌復(fù)制的，預(yù)防性治療之所以可以顯著降低肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就是直接證據(jù)。預(yù)防性治療中最常用的抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)是一種細(xì)胞壁合成抑制劑，它只能在細(xì)菌復(fù)制過程中才能發(fā)揮活性[22]。此外，IGRA用于誘導(dǎo)γ干擾素釋放的MTB抗原——早期分泌性抗原靶-6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(CFP-10)也主要在細(xì)菌復(fù)制過程中分泌[5, 23]。有研究報(bào)道，在19例自愈的既往結(jié)核病患者中有15例體內(nèi)還存在細(xì)菌復(fù)制，被認(rèn)為處于一種可以激活免疫反應(yīng)但是不足以導(dǎo)致疾病的復(fù)制水平[24]。這些證據(jù)都支持潛伏感染病灶中存在有復(fù)制活性的MTB[25]。

另外，也有人群和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持亞臨床狀態(tài)的存在[21, 26]。對(duì)高危人群的篩查發(fā)現(xiàn)，有調(diào)查對(duì)象不表現(xiàn)出臨床癥狀，但是痰培養(yǎng)陽性或者胸片可發(fā)現(xiàn)疑似活動(dòng)性病灶[27-28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在臨床癥狀出現(xiàn)前一年已經(jīng)可以在痰標(biāo)本中檢測(cè)到MTB[29]。血液轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有10%～25%的潛伏感染者其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征接近結(jié)核病患者[30]，提示這部分潛伏感染者可能處于亞臨床狀態(tài)。利用氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(FDG-PET-CT)在35例尚未啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者中開展的研究提示，10例有亞臨床影像學(xué)表現(xiàn)的結(jié)核潛伏感染者中有4例發(fā)生了活動(dòng)性肺結(jié)核，但是25例沒有亞臨床影像學(xué)表現(xiàn)者中沒有觀察到結(jié)核病發(fā)生[31]。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，5%感染的猴子出現(xiàn)了亞臨床特征并且更容易發(fā)展到疾病階段[32]。

因此，潛伏感染狀態(tài)是感染后和發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核之前的一系列具有特定微生物學(xué)和免疫學(xué)特征的異質(zhì)性過程[33-35]?；谶@種理論，潛伏感染病灶像活動(dòng)性結(jié)核病病灶一樣包含不同狀態(tài)的細(xì)菌群體，可能既有易于被抗結(jié)核藥物控制的活躍復(fù)制狀態(tài)的細(xì)菌，也有耐受藥物的代謝靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌[36]。鑒于此，在用詞上越來越多的專家建議用“結(jié)核感染”取代傳統(tǒng)的“結(jié)核潛伏感染”，后者容易誤導(dǎo)讀者認(rèn)為這個(gè)狀態(tài)下細(xì)菌代謝是靜止的[37-38]。

潛伏感染控制效果受再感染風(fēng)險(xiǎn)的影響

潛伏感染者發(fā)病有可能是原發(fā)感染的內(nèi)源性復(fù)燃，也可能是外源性再感染；因此，潛伏感染控制的效果受再感染風(fēng)險(xiǎn)的影響[39-40]。但是，既然宿主在初次感染時(shí)沒有即刻發(fā)病而是進(jìn)入長(zhǎng)期潛伏感染階段，再感染也未必一定觸發(fā)結(jié)核病的發(fā)生。醫(yī)務(wù)人員存在反復(fù)暴露的風(fēng)險(xiǎn)，但是其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并沒有因此不斷升高，其中的潛在機(jī)制也值得深思。另外，潛伏感染治療的保護(hù)周期也與再感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核病高疫情地區(qū)HIV感染者中預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療的保護(hù)周期較短，但是在北美隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)其保護(hù)周期卻很長(zhǎng)[22,41]。來自南非的報(bào)告顯示，在HIV感染及MTB新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的地區(qū)，預(yù)防性治療的效果可能僅能維持6～12個(gè)月[42]，大規(guī)模開展?jié)摲腥竞Y查和治療對(duì)結(jié)核病控制沒有顯著影響[43]。因此，制定結(jié)核潛伏感染控制策略及評(píng)估其效果都要充分考慮到當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情和干預(yù)后再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于結(jié)核潛伏感染控制的幾點(diǎn)思考

目前的結(jié)核潛伏感染控制經(jīng)驗(yàn)大多來自于結(jié)核病低流行地區(qū)。盡管WHO《潛伏感染指南》已經(jīng)考慮了結(jié)核病疫情可能影響結(jié)核潛伏感染控制策略實(shí)施的可行性，但是我國作為結(jié)核感染和結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國家，潛伏感染控制策略的制定和實(shí)施更需要系統(tǒng)評(píng)估，很多基礎(chǔ)性工作需要進(jìn)行前瞻性布局。

一、加強(qiáng)對(duì)結(jié)核潛伏感染人群的預(yù)防性干預(yù)

卡介苗對(duì)成年人的保護(hù)效果不佳、改良疫苗或者新疫苗研發(fā)在短期內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)突破；在此前提下，要實(shí)現(xiàn)WHO提出的“END TB”戰(zhàn)略目標(biāo)，對(duì)結(jié)核潛伏感染人群的預(yù)防性干預(yù)是目前可用的直接降低發(fā)病率的手段。我國目前結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)是患者的主動(dòng)發(fā)現(xiàn)、早期診斷和規(guī)范治療等，在傳播控制方面作為二級(jí)預(yù)防手段其效果顯然需要更長(zhǎng)的周期去體現(xiàn)，結(jié)核潛伏感染控制將是當(dāng)前工作的重要補(bǔ)充。通過對(duì)結(jié)核潛伏感染人群的干預(yù)直接減少發(fā)病和傳染源，是加速結(jié)核病綜合防治良性循環(huán)的重要推動(dòng)力。

結(jié)核潛伏感染控制策略的研究與開發(fā)需要緊密結(jié)合國情，可以借鑒但是不能照搬國外經(jīng)驗(yàn)。我國幅員遼闊，不同地區(qū)的結(jié)核病疫情差別顯著，表現(xiàn)為東部沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)疫情較低、西部經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)疫情較高的特點(diǎn)。因此，在探討何時(shí)是在我國推廣WHO推薦的結(jié)核潛伏感染控制工作的合適時(shí)機(jī)時(shí)，可以考慮在科學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上根據(jù)各地疫情、可供衛(wèi)生資源、不同人群對(duì)干預(yù)需求的迫切性，分地區(qū)、分人群地逐步推進(jìn)。面對(duì)復(fù)雜的疫情特征，政策的靈活性顯得尤為重要。

二、探索我國的潛伏感染人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

出于保護(hù)高危人群、降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、提高生存質(zhì)量的目標(biāo)，HIV感染者、活動(dòng)性結(jié)核病患者的密切接觸者、器官移植人群、腫瘤壞死因子拮抗劑使用人群等傳統(tǒng)意義的高危人群迫切需要按照《潛伏感染指南》開展篩查和預(yù)防性治療。但是，來自WHO的數(shù)據(jù)顯示，我國2016年的90萬例新發(fā)結(jié)核病患者中HIV陽性者僅占1.2%(1.1萬例)[1]。我國HIV流行處于較低水平，盡管在HIV感染者中開展結(jié)核潛伏感染控制工作非常必要，但是不能期待它對(duì)社區(qū)的發(fā)病率下降發(fā)揮顯著作用。因此，針對(duì)以上高危人群的潛伏感染控制工作對(duì)社區(qū)發(fā)病率下降的貢獻(xiàn)需要開展系統(tǒng)評(píng)估。出于整體降低社區(qū)發(fā)病率的需要，可以探索適當(dāng)擴(kuò)大干預(yù)規(guī)模、針對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的社區(qū)重點(diǎn)人群(活動(dòng)性肺結(jié)核患者的密切接觸者、老年人、既往結(jié)核病患者等)開展結(jié)核潛伏感染控制，但是這也需要充分的流行病學(xué)和干預(yù)研究數(shù)據(jù)的支持。

三、結(jié)核潛伏感染控制工作需要建立多部門合作的機(jī)制

無論是針對(duì)傳統(tǒng)意義的高危人群還是社區(qū)重點(diǎn)人群，結(jié)核潛伏感染控制工作的開展需要建立多部門合作的機(jī)制。首先，與活動(dòng)性結(jié)核病患者的治療是由“定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)”負(fù)責(zé)不同，HIV感染者等傳統(tǒng)高危人群的治療和管理可能涉及不同的臨床科室和主管部門，部門之間的協(xié)作是結(jié)核潛伏感染控制工作安全、有效運(yùn)轉(zhuǎn)的前提。其次，按照結(jié)核潛伏感染控制工作的實(shí)施需要建立統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南，國家級(jí)的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)將有助于系統(tǒng)地開展宏觀管理和效果評(píng)價(jià)[44]。目前，WHO推薦的預(yù)防性化療方案均未在我國人群中開展過基于隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)的安全性和有效性評(píng)價(jià)。而且，當(dāng)前的推薦方案均以直接監(jiān)督服藥(DOT)為前提，國外的研究發(fā)現(xiàn)實(shí)施DOT成功完成療程的比例并不理想(66%)[45-46]；最新研究發(fā)現(xiàn)，自我管理模式也可能達(dá)到DOT模式所能達(dá)到的治療完成率[47]。因此，我們亟需相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)支持管理策略的制訂和技術(shù)指南的開發(fā)。

四、潛伏感染控制的政策需求將帶動(dòng)一系列的知識(shí)創(chuàng)新和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化

我們需要進(jìn)一步認(rèn)識(shí)結(jié)核感染和致病進(jìn)程，以及宿主的免疫保護(hù)機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，才可以去探索并科學(xué)設(shè)計(jì)可用于準(zhǔn)確界定感染狀態(tài)、明確干預(yù)目標(biāo)人群、評(píng)價(jià)干預(yù)效果的生物標(biāo)志物[48-49]。針對(duì)不同人群特征，探索適宜的結(jié)核感染檢測(cè)技術(shù)和干預(yù)方案，在保障有效性的前提下開發(fā)具有良好安全性和依從性的短程化療方案，是當(dāng)前國際領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[50-51]。另外，以具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的母牛分枝桿菌菌苗(“微卡”)為代表的免疫干預(yù)產(chǎn)品的研發(fā)與使用，為擴(kuò)大結(jié)核潛伏感染控制的規(guī)模提供了更多希望和可能性。

美國科學(xué)家提出，結(jié)核潛伏感染控制將是美國消除結(jié)核病的最后一個(gè)關(guān)口[52]。隨著結(jié)核病疫情的不斷下降，我國也終將擺脫結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)，經(jīng)歷從低流行到消除結(jié)核病的過程，這是我們不同學(xué)科共同努力的方向，而“關(guān)口前移”是這個(gè)進(jìn)程中擔(dān)負(fù)歷史使命的選擇。