肺炎型肺癌的臨床、病理與分子診斷相關(guān)研究進(jìn)展

劉鋮 劉春芳 陳智鴻

肺炎型肺癌是一種臨床表現(xiàn)為非特異性呼吸道癥狀，同時(shí)胸部影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀、大片狀或磨玻璃樣陰影的特殊類型肺癌，與肺炎非常相似。雖然按照WHO的肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)缺少相關(guān)分類，但從歷史上看，此類肺癌患者并不罕見，且極易誤診，因而根據(jù)此類患者特殊的影像學(xué)和病理表現(xiàn)，肺炎型肺癌已成為常用的國內(nèi)肺部疾病分類標(biāo)準(zhǔn)。該疾病病理檢查可確診為不同肺癌組織類型，不過目前的觀點(diǎn)仍認(rèn)為細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)是肺炎型肺癌(或稱肺炎型肺腺癌)的主要類型。該類肺癌的發(fā)病率逐年提升，且確診后預(yù)后好于其他類型的非小細(xì)胞肺癌(no small-cell lung cancer, NSCLC)，因此應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，以加強(qiáng)診斷，及早治療[1]。

一、肺炎型肺癌的臨床、影像學(xué)特征及相關(guān)進(jìn)展

1. 肺炎型肺癌的臨床特征: 肺炎型肺癌相比于其他肺癌，在臨床表現(xiàn)上無明顯特異性，主要為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難等呼吸道癥狀，可伴或不伴有肺炎類似表現(xiàn)，部分患者無明顯癥狀，甚至沒有任何陽性體征而因例行體檢才發(fā)現(xiàn)。

一般認(rèn)為該類型的肺癌發(fā)病緩慢，病程長，實(shí)驗(yàn)室檢查多無特異性。誤診為肺炎的患者，抗感染或抗結(jié)核治療多無法緩解，因此對(duì)于診斷性治療2～3周無效甚至病情加重的患者應(yīng)高度懷疑肺炎型肺癌。國外研究已經(jīng)將肺炎型肺癌歸類于周圍型肺腺癌， Lutringer-Magnin等[2]對(duì)肺炎型肺腺癌(pneumonic type lung adenocarcinoma, P-ADC)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，這類肺癌與女性、非吸煙者、曾患胸外腫瘤以及對(duì)山羊的職業(yè)暴露明顯相關(guān)，而不是肺腺癌常見的危險(xiǎn)因素如吸煙、男性等，提示其他環(huán)境因素對(duì)該類肺癌存在影響。延遲診斷是肺炎型肺癌的常見問題，患者往往因?yàn)榕R床特征不典型，確診時(shí)癌癥已發(fā)展至Ⅲ或Ⅳ期。饒會(huì)林等[3]對(duì)晚期肺炎型肺癌病例分析發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)癥狀或就診至確診時(shí)間平均超過13月，其中大部分患者不吸煙、血象處于正常范圍，100%(14/14)的患者全部出現(xiàn)誤診(肺炎，肺結(jié)核，支氣管擴(kuò)張)，57.1%(8/14)的患者癌胚抗原顯著增高，14.3%(2/14)的患者入院時(shí)痰真菌培養(yǎng)陽性，另有14.3%(2/14)的患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移(骨，腦)。這提示目前肺炎型肺癌無法僅憑臨床特征診斷。

2. 肺炎型肺癌的影像學(xué)特征及相關(guān)研究進(jìn)展: 事實(shí)上，肺炎型肺癌這一分類主要依據(jù)影像學(xué)(X線及CT)，其具有如下特征：①病變常累及一個(gè)葉或段，無葉間裂凹陷，靠近葉間裂處邊緣清楚；②病灶呈不規(guī)則片狀影，無圓形及類圓形軟組織腫塊，不會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)側(cè)的阻塞性肺炎及肺不張；③實(shí)變區(qū)的支氣管走行不自然，可有牽拉變形；④隨訪過程中病灶逐漸增大，密度也增大，這一點(diǎn)需要注意和臨床癥狀相結(jié)合，以及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)檢查。

肺炎型肺癌的X線表現(xiàn)缺乏特異性，常見征象包括：局部肺紋理增多增重，斑片及斑點(diǎn)影散在分布，密度不均且界限不清，有些可融合成大片狀影，故一般認(rèn)為CT能為肺炎型肺癌確診提供更好的依據(jù)。CT技術(shù)(如多層螺旋CT)通過多方位觀察病變部位形態(tài)、磨玻璃密度、以及與周圍血管和胸膜的關(guān)系來判斷患者體內(nèi)腫瘤的性質(zhì)[4]。徐紅等[5]在對(duì)33例肺炎型肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CT檢查除了上述特征，大部分病例可見多發(fā)性小結(jié)節(jié)灶，其中13例患者有囊腔及蜂窩肺征，極少數(shù)合并有胸腔積液及遠(yuǎn)側(cè)轉(zhuǎn)移，提示其具有一定的分辨能力。而另外對(duì)12例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨著高分辨率CT(HRCT)的應(yīng)用及多方位成像的普及，病灶內(nèi)部的細(xì)微結(jié)構(gòu)能得到更好的顯示，支氣管壁和腔內(nèi)改變也更易發(fā)現(xiàn)，十分有利于肺炎型肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。

當(dāng)前認(rèn)為FDG-PET檢查對(duì)于部分肺炎型肺癌(尤其是肺腺癌)的診斷分期有益，但可能有假陰性結(jié)果，因而PET-CT結(jié)合HRCT檢查靈敏度和特異性都較高，提示兩者在影像學(xué)診斷上有互補(bǔ)作用。盡管影像學(xué)診斷進(jìn)步迅速，功能影像學(xué)能區(qū)分大部分腫瘤性病變和炎癥病變，但對(duì)有些FDG低攝取的腫瘤仍無法識(shí)別，最終患者仍依賴病理確診。

二、肺炎型肺癌的病理特征及相關(guān)研究進(jìn)展

盡管肺炎型肺癌不是一種確切的肺癌分型，但鑒于其與周圍型肺腺癌的聯(lián)系密切，其病理特征往往比較明確。有關(guān)肺炎型肺癌的病理學(xué)研究結(jié)果不盡相同，但其腺癌的組織學(xué)類型和病理診斷并不存在困難，不會(huì)與肺炎混淆，故病理檢查如肺組織活檢是該類疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

目前發(fā)現(xiàn)，肺炎型肺癌的癌細(xì)胞生長或擴(kuò)散方式主要有以下幾種：①癌細(xì)胞沿肺泡壁匍匐生長；②癌細(xì)胞和黏液在小葉中心、腺泡腔中完全充填并可能在間隔內(nèi)成簇生長；③癌細(xì)胞及其分泌的黏液大部分或完全充填肺泡腔并沿肺泡孔及細(xì)支氣管播散、蔓延；④在肺泡腔完全充填的基礎(chǔ)上可見充氣支氣管、纖維增生所致的牽拉性支氣管擴(kuò)張及部分?jǐn)U大的肺泡腔；⑤除有上述可能的病理改變外，可見病灶周圍有炎性滲出物及血細(xì)胞充填。這些特征性的病理變化與細(xì)支氣管肺泡癌(即BAC)非常相似。陳璧穎等[6]對(duì)33例肺炎型肺癌患者的比較也發(fā)現(xiàn)，該類肺癌細(xì)胞的異質(zhì)性病理結(jié)構(gòu)幾乎等同于細(xì)支氣管肺泡癌，為兩者的相似性提供了佐證。

早在2011年國際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)就提出了肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)，概念更新變動(dòng)較大,其中宣布取消細(xì)支氣管肺泡癌即BAC這一分類名稱[7]，提出了4個(gè)新的代替BAC的分類名稱，即：①原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，相當(dāng)于以前的單純型BAC，包含非典型腺瘤增生(atypical adenoma hyperplasia, AAH)；②微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma, MIA)，相當(dāng)于以前的BAC伴局灶浸潤；③鱗屑樣生長為主的浸潤性腺癌，相當(dāng)于以前的非黏液型BAC；④浸潤性黏液型腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma, IMA)，相當(dāng)于以前的黏液型BAC。這種新分類標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是對(duì)1999年WHO對(duì)于BAC的定義(沿著肺泡結(jié)構(gòu)呈鱗片狀擴(kuò)散，并沒有基質(zhì)、血管和胸膜侵犯的肺癌，即BAC的診斷必須外科切除病理檢查以排除基質(zhì)、血管和胸膜的累及)的細(xì)化和補(bǔ)充，而實(shí)際上現(xiàn)在的研究也多認(rèn)為肺炎型肺癌多發(fā)于上述的IMA及混合型腺癌，這也是對(duì)于肺炎型肺癌認(rèn)識(shí)的提升，但國內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍舊保留了BAC這一名稱與用法。新分型最重要的意義在于以更明確的病理分型確定了BAC的不同分類，而已有209例相關(guān)患者的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)分型后若為AIS和MIA，其預(yù)后均較好[8]，而后續(xù)的兩種病理分型的肺癌大多進(jìn)展，預(yù)后較差，提示新的病理診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)為臨床個(gè)體化治療帶來了便利。

聯(lián)合病理組織形態(tài)學(xué)與免疫組化結(jié)果能幫助判斷肺炎型肺癌的病理組織分型，如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor 1, TTF-1)陽性是肺腺癌的標(biāo)志之一，相對(duì)的P63或CK5/6陽性則提示鱗狀細(xì)胞癌。NapsinA作為一種特異表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的標(biāo)志物，其在病理免疫組化技術(shù)中有較好的應(yīng)用前景，對(duì)于肺炎型肺癌診斷可能具有指導(dǎo)作用[9]。

目前肺炎型肺癌的確診主要依賴痰脫落細(xì)胞、纖維支氣管鏡觀察或組織病理活檢。對(duì)于高度懷疑肺炎型肺癌的患者均需要進(jìn)行上述檢查，但這些侵入性檢查勢(shì)必存在配合度和依從性問題，這也提示肺炎型肺癌需要更精確的診斷、分型方式，并給生物標(biāo)志物和分子診斷提出了更高的要求。

三、肺炎型肺癌分子診斷相關(guān)研究進(jìn)展

考慮到肺炎型肺癌與肺腺癌的相關(guān)性，一些非小細(xì)胞肺癌的分子診斷及治療手段也值得在該類疾病中借鑒，而這類新興技術(shù)有助于明確肺炎型肺癌的診斷并指導(dǎo)治療，以及發(fā)現(xiàn)更多與該型肺癌相關(guān)的特異分子靶標(biāo)。

一項(xiàng)涉及953例肺炎型肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于性別、肺癌組織學(xué)類型和吸煙史，該型肺癌患者EGFR突變率明顯升高，提示該類患者應(yīng)行相關(guān)突變檢測(cè)以判斷是否可行靶向治療[10]。而日本的一項(xiàng)肺炎型肺癌病例研究發(fā)現(xiàn)，10例患者中7例檢測(cè)出了KRAS突變，與腫塊型肺腺癌患者的比例相近[11]。事實(shí)上，除外EGFR和KRAS等常見的非小細(xì)胞肺癌相關(guān)基因，目前BRAF、AKT、PI3K、HER2、LKB1等也用于肺炎型肺癌的分子診斷中。

Mo等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因SIX3的mRNA在肺癌組織中的表達(dá)量與Ⅰ期肺腺癌以及具有BAC特點(diǎn)的肺腺癌的預(yù)后顯著相關(guān)，該類病例SIX3高表達(dá)組的總生存期明顯延長，而不具有BAC特點(diǎn)的肺腺癌及較晚期的肺腺癌患者的總生存期與SIX3表達(dá)量并沒有顯著相關(guān)性。該基因已被證實(shí)在肺癌細(xì)胞系中下調(diào)或表達(dá)下降并具有抑制癌細(xì)胞增殖的功能，提示SIX3在肺炎型肺癌的早期診斷和靶向治療中都有潛在價(jià)值。此外，研究檢測(cè)到TGF-β在肺炎型肺癌相關(guān)的AIS和MIA的區(qū)分中有指導(dǎo)作用。MIA患者的TGF-β水平明顯高于AIS患者，提示該基因與癌細(xì)胞在細(xì)支氣管周圍的生長行為可能相關(guān)[13]。DBC2是近來發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制相關(guān)基因，在以BAC相關(guān)病例的研究中發(fā)現(xiàn)DBC2基因下調(diào)較普遍，且肺腺癌的侵襲性越強(qiáng)下調(diào)越明顯，提示該基因與肺炎型肺癌的預(yù)后可能相關(guān)[14]。另外，近來在癌癥研究中比較熱門的分子機(jī)制如AT富集交聯(lián)區(qū)域2(ARID2)的失活突變可能成為繼EGFR、KRAS后較有意義的分子標(biāo)志物[15]。目前，對(duì)于肺炎型肺癌的基因測(cè)序及分子診斷研究還有待發(fā)展，對(duì)該類疾病的早期篩查和治療仍有待提高。

肺炎型肺癌作為一類獨(dú)立的肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，其納入范圍沒有固定的指標(biāo)或指南，基本依據(jù)是患者的影像學(xué)診斷，局限性仍較為明顯。相信隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，當(dāng)影像學(xué)技術(shù)在區(qū)分該類肺癌與肺炎時(shí)不再存在困難時(shí)，這類疾病分類將成為歷史。值得注意的是目前痰脫落細(xì)胞和刷片細(xì)胞檢查該類肺癌陽性率非常有限，纖維支氣管鏡病理檢查難度也較大，部分患者甚至經(jīng)皮肺穿刺活檢也不能立即確診，甚至需要采用縱膈鏡取縱膈腫大淋巴結(jié)活檢，這提示我們急需影像學(xué)及分子診斷等新興診斷技術(shù)的進(jìn)步。臨床醫(yī)師需對(duì)肺炎型肺癌提高警惕，對(duì)抗感染治療效果不佳，或影像學(xué)與臨床癥狀不吻合的肺炎患者應(yīng)考慮到該病的可能性，并通過病理檢查協(xié)助確診，盡早對(duì)患者實(shí)施干預(yù)治療。

參 考 文 獻(xiàn)

1 程錦芳, 張國俊. 肺炎型肺癌的診療研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用醫(yī)刊, 2012, 39(8): 93-94.

2 Lutringer-Magnin D, Girard N, Cadranel J, et al. Professional exposure to goats increases the risk of pneumonic-type lung adenocarcinoma: results of the IFCT-0504-Epidemio study[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e37889.

3 饒會(huì)林, 彭文娟, 方浩徽. 14例晚期肺炎型肺癌分析[J]. 臨床肺科雜志, 2013, 18(9): 1630-1631.

4 曾瓊, 王志明. MSCT對(duì)肺炎型肺癌與局灶性肺炎的鑒別診斷價(jià)值[J]. 實(shí)用癌癥雜志, 2015, 30(3): 429-431.

5 徐紅, 王健, 湯麗麗. 肺炎型肺癌12例的影像學(xué)診斷[J]. 醫(yī)藥前沿, 2013, 27: 174.

6 陳璧穎, 關(guān)玉寶, 李靖煦, 等. 肺炎型肺癌的CT表現(xiàn)與病理特征[J]. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2013, 21(12): 911-914.

7 劉麗, 姜建威. 肺腺癌新增分類及研究新進(jìn)展[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2014, 8(6): 1128-1133.

8 田璇, 孫蕾娜, 王靜, 等. 最新國際肺腺癌分類方法回顧性分析具有細(xì)支氣管肺泡癌特征的肺腺癌209例[J]. 中國腫瘤臨床, 2013, 40(8): 475-478.

9 Wu J, Chu P G, Jiang Z, et al. Napsin A Expression in Primary Mucin-Producing Adenocarcinomas of the Lung: An Immunohistochemical Study[J]. Am J Clin Pathol, 2013, 139(2): 160-166.

10 Liu J, Shen J, Yang C, et al. High Incidence of EGFR Mutations in Pneumonic-Type Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(8): e540.

11 Watanabe H, Saito H, Yokose T, et al. Relation Between Thin-Section Computed Tomography and Clinical Findings of Mucinous Adenocarcinoma[J]. Ann Thorac Surg, 2015, 99(3): 975-981.

12 Mo M L, Okamoto J, Chen Z, et al. Down-regulation of SIX3 is associated with clinical outcome in lung adenocarcinoma[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e71816.

13 Imai K, Minamiya Y, Goto A, et al. Bronchioloalveolar invasion in non-small cell lung cancer is associated with expression of transforming growth factor-beta1[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11: 113.

14 Dong W, Meng L, Shen H, et al. Loss of DBC2 Expression is an Early and Progressive Event in the Development of Lung Adenocarcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(5): 2021-2023.

15 Manceau G, Letouzé E, Guichard C, et al. Recurrent inactivating mutations of ARID2 in non-small cell lung carcinoma[J]. Int J Cancer, 2013, 132(9): 2217-2221.