我國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治現(xiàn)狀

馬杰

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是最常見的兒童(14歲和以下)實(shí)體腫瘤，其年發(fā)病率穩(wěn)固占據(jù)兒童惡性腫瘤第二位，僅次于兒童白血病，1970～1979年間世界范圍人口學(xué)研究提示其年齡標(biāo)準(zhǔn)化的年發(fā)病率(ASR)為20/百萬～30/百萬，占兒童惡性腫瘤24.2%～36.3%[1]；而2001～2010年世界人口學(xué)研究數(shù)據(jù)中兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為28.2/百萬，占兒童惡性腫瘤17.2%～26.3%[2]。在歐美國(guó)家以白種人為主的人群中，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為36.0/百萬～43.7/百萬，占兒童腫瘤整體的20.5%～26.0%[2-7]；而在非洲和美洲黑色人種人群中，可能由于檢測(cè)手段的缺乏，ASR在各國(guó)中差異較大，波動(dòng)于5.8/百萬～26.2/百萬，占黑人兒童腫瘤整體的2.7%～18.8%[2,8-9]，在一些國(guó)家中其發(fā)生率排在兒童腫瘤的第五位或更低；相似情況也發(fā)生在經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展極不均衡的印度，在落后地區(qū)和發(fā)達(dá)地區(qū)ASR差異大，范圍在2.8/百萬～21.1/百萬，占印度兒童腫瘤整體的4.8%～20.1%[10]；亞洲主要黃種人國(guó)家如日本、韓國(guó)、新加坡和中國(guó)大陸人群中，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為15.0/百萬～24.9/百萬，占兒童腫瘤整體的14.0%～23.0%[2,11-14]；臺(tái)灣地區(qū)ASR與韓國(guó)相同，為17.4/百萬，占臺(tái)灣地區(qū)兒童腫瘤整體的13.9%[15]，而香港特別行政區(qū)ASR為23.8/百萬，占兒童腫瘤整體的16.3%[16]。

根據(jù)流行病學(xué)結(jié)果，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的高發(fā)病率和較差預(yù)后都值得引起學(xué)界和社會(huì)的關(guān)注，本文就中國(guó)大陸的兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治現(xiàn)狀做一評(píng)述。

一、中國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率和地區(qū)差異

最新人口學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示城市(urban)兒童罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的ASR高于農(nóng)村(rural)[13]。北京和上海作為國(guó)內(nèi)醫(yī)療發(fā)展較為先進(jìn)的區(qū)域，自上世紀(jì)70年代就已經(jīng)開始系統(tǒng)記錄區(qū)域內(nèi)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的流行病學(xué)情況。其中上海兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR自1973～1977年間的21.1/百萬、排名惡性腫瘤第二位[17]，無明顯差異地浮動(dòng)至2002～2005年間的24.0/百萬并繼續(xù)穩(wěn)占兒童惡性腫瘤第二位[18-19]；北京兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR則為19.3/百萬，同為兒童惡性腫瘤第二位[20]?？色@得數(shù)據(jù)的其他省市兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR為：黑龍江(哈爾濱市)6.0/百萬[21]、遼寧省(莊河)10.3/百萬[22]、甘肅省(武威市)4.9/百萬[23]、河北省11.1/百萬[24]、天津市15.6/百萬～21.4/百萬[25-26]、山西省10.1/百萬[27]、江蘇省(海門市)13.1/百萬[28]、廣東省(中山市、廣州市)10.2/百萬～25.9/百萬[29-30]。綜合以上數(shù)據(jù)，可見我國(guó)不同地域小兒神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的差異沒有明顯規(guī)律，部分大中城市發(fā)病率并不高于偏遠(yuǎn)地區(qū)。由于我國(guó)地域廣闊，各地區(qū)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展尚不均衡，導(dǎo)致不同地區(qū)疾病診斷能力不同，偏遠(yuǎn)地區(qū)疾控?cái)?shù)據(jù)收集工作艱難，尤其是兒童人口隨親屬遷移流動(dòng)性大，疾病信息的原籍登記困難，最終使得人口學(xué)研究的地區(qū)差異結(jié)果可能存在偏差。

二、中國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療現(xiàn)狀

成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療經(jīng)過了漫長(zhǎng)的發(fā)展過程，診斷方法已經(jīng)從早期結(jié)合病史、體征的頭顱X線檢查[31]發(fā)展到綜合臨床特征和計(jì)算機(jī)斷層成像(Computed Tomography, CT)[32]、核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, NMRI)[33]影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。這些技術(shù)被迅速應(yīng)用到兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷中，并顯示出其良好的臨床輔助診斷功能[34-35]。我國(guó)自1979年引進(jìn)CT后就將其應(yīng)用在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷中，并且替代了痛苦較大且危險(xiǎn)性較大的腦室造影[36]；1990年代起，MRI也被引入兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷，并很快凸顯其避免顱骨干擾、使用增強(qiáng)后可推斷良惡性的優(yōu)勢(shì)[37]。目前，我國(guó)各大兒童?？漆t(yī)院都已配備了CT和MRI，但由于患兒主訴不清，體征不典型，其初診誤診率仍然達(dá)20%[38-39]。目前國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院小兒神經(jīng)外科在內(nèi)的不少科室結(jié)合參考我國(guó)成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診療指南，對(duì)懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患兒首先完善增強(qiáng)MRI檢查和磁共振波譜(MRS)分析，而CT用于和出血性病變、特殊類型腫瘤(含有鈣化、瘤卒中等)相鑒別時(shí)補(bǔ)充[40-41]；并且，術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查增強(qiáng)MRI檢查明確手術(shù)切除情況在我國(guó)大型醫(yī)院小兒神經(jīng)外科醫(yī)師得到共識(shí)，但將此檢查常規(guī)化有助于對(duì)術(shù)后進(jìn)一步治療有指導(dǎo)意義[42-43]，尤其在評(píng)估惡性腫瘤術(shù)后患兒腫瘤殘余灶情況從而對(duì)放療方案的制定有重要作用；此外，對(duì)術(shù)中懷疑高度惡性有播散可能的腫瘤患兒行脊髓增強(qiáng)MRI檢查。針對(duì)特殊類型的腫瘤類型進(jìn)行相應(yīng)檢查，如生殖細(xì)胞瘤時(shí)查驗(yàn)血、腦脊液AFP等；PET檢查目前尚未成為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治的常規(guī)檢查。病理學(xué)診斷是判斷兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的發(fā)展，最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南已經(jīng)引入大量分子病理診斷內(nèi)容[44]，我國(guó)腦腫瘤臨床和基礎(chǔ)研究也緊跟其步伐，2016年、2017年相繼成立了中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)(CSNO)、中國(guó)兒童腦腫瘤協(xié)作組(CNOG)，開展成人和兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤從分子病理到臨床實(shí)驗(yàn)的研究。

手術(shù)治療是多數(shù)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的首選治療方法，并在高度惡性腫瘤中手術(shù)輔以術(shù)后放療和化療，甚至是靶向治療，已經(jīng)成為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療的規(guī)范；另外，需要注意在部分類型腫瘤的治療上，我國(guó)與國(guó)際存在差異。在上世紀(jì)初，成人神經(jīng)外科腫瘤手術(shù)死亡率高達(dá)37.3%[45]，而最早的兒童腦腫瘤手術(shù)是失敗的[46]，但隨著神經(jīng)外科手術(shù)的發(fā)展，到1983年，我國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤手術(shù)的死亡率已經(jīng)下降到7.5%[36]。對(duì)于髓母細(xì)胞瘤、高級(jí)別膠質(zhì)瘤這類兒童常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療已經(jīng)參照成人指南和國(guó)際共識(shí)規(guī)范化[40,47]，然而目前完成系統(tǒng)治療的情況尚不理想，不少患兒因家庭經(jīng)濟(jì)和社會(huì)因素，術(shù)后未按指南進(jìn)行放化療[39,48-49]。上海新華醫(yī)院2008年起開展兒童腦腫瘤多學(xué)科聯(lián)合門診，年診治患者300余例，是最早開展兒童腦腫瘤的多學(xué)科診療單位之一。目前國(guó)際上對(duì)于兒童彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)主張活檢甚至非手術(shù)后放化療而非手術(shù)切除[50-51]；根據(jù)《干膠質(zhì)瘤綜合診療中國(guó)專家共識(shí)》，國(guó)內(nèi)北京天壇醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院等對(duì)本癥以放療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，病理確診時(shí)給與活檢手術(shù)[52]，但仍有不少醫(yī)院以實(shí)施手術(shù)切除為主要目標(biāo)[53-54]。視路膠質(zhì)瘤作為小兒常見腦腫瘤，在歐美以觀察為主，出現(xiàn)癥狀后化療和放療，視力嚴(yán)重下降或出現(xiàn)腦積水后進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，合并NF1的患兒應(yīng)盡量延后手術(shù)和其他治療[55-57]；而我國(guó)除了權(quán)威單位遵循國(guó)際共識(shí)對(duì)進(jìn)展患兒行手術(shù)治療輔以放化療外[58]，多數(shù)醫(yī)院對(duì)首診患兒直接以手術(shù)減壓和獲取病理為主，輔以放化療[59]。綜上所述，我國(guó)在規(guī)范化治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面還有待提高。

三、中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒的預(yù)后

在所有兒童惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后在歐美國(guó)家在近10年沒有明顯改善，歐洲的5年生存率維持在56.7%～58.2%[60]；美國(guó)在63%[61]，其中St. Jude的數(shù)據(jù)顯示其兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤5年生存率更是高達(dá)85.5%[62]；在亞洲，韓國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒5年生存率在59%[12]，日本約60%[63-64]；對(duì)于經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療相對(duì)落后的地區(qū)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒5年生存率則較差，最為發(fā)達(dá)的非洲國(guó)家南非為46.4%[65]，而印度僅27%[10]。有意思的是，中國(guó)的最新人口學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果提示我國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒的5年生存率高達(dá)69.8%[13]，遠(yuǎn)超歐美，然而基于地方的流行病學(xué)報(bào)道，兒童腦腫瘤的人口死亡率為2.6/百萬～11.6/百萬，位居兒童惡性腫瘤前列[21,24-26,28,30]。國(guó)內(nèi)大量單中心報(bào)道的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后分析罕見5年生存率統(tǒng)計(jì)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院?jiǎn)沃行膱?bào)道的隨訪時(shí)間為26～32個(gè)月[49,66-67]，這與我國(guó)患兒流動(dòng)性大、隨訪工作困難有關(guān)。

考慮到兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的類別繁多，惡性程度高低不一，因此其預(yù)后僅以整體一概而論不甚精確，需要進(jìn)一步分類討論。近10年歐洲兒童的室管膜瘤5年生存率從59%升至69.1%，但星形細(xì)胞瘤反而從64.3%下降至59.1%，胚胎源性腫瘤則維持在58.3%～59.0%水平[60]；在美國(guó)，室管膜瘤5年生存率為70.8%，胚胎源性腫瘤62.8%，混合膠質(zhì)瘤53.8%，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤高達(dá)93%[68]；在亞洲，韓國(guó)室管膜瘤5年生存率為70.8%，星形細(xì)胞瘤51.1%，胚胎源性腫瘤60.4%[12]；印度的星形細(xì)胞瘤5年生存率為39%～40%，胚胎源性腫瘤(髓母細(xì)胞瘤)為43%[10]。我國(guó)缺乏大樣本多中心的單病種預(yù)后分析數(shù)據(jù)，單中心單病種數(shù)據(jù)則有一定片面性，如北京天壇醫(yī)院髓母細(xì)胞瘤患兒2年生存率為81.8%[69]，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院3年生存率為55.1%[49]，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院5年生存率為48%[48]。由此可見，目前我國(guó)小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的多中心、單病種預(yù)后分析數(shù)據(jù)存在缺失，不利于日后臨床療效評(píng)估、統(tǒng)計(jì)工作和臨床研究的開展。

四、中國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床診治的未來

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的細(xì)化，國(guó)際上對(duì)于患兒的治療原則也有了相應(yīng)的發(fā)展，已經(jīng)行程結(jié)合經(jīng)典手術(shù)-放療-化療綜合治療，輔以靶向治療的個(gè)體化治療模式。髓母細(xì)胞瘤的分子亞型進(jìn)展是目前最具代表性的，經(jīng)歷了全基因、甲基化等新檢測(cè)手段[70-71]，根據(jù)最新基礎(chǔ)研究的結(jié)果已將其分類為12個(gè)分子亞型，并且在原先亞型對(duì)預(yù)后分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步細(xì)化了對(duì)預(yù)后的影響，從而為靶向治療藥的研發(fā)和應(yīng)用創(chuàng)造條件[72]。目前Clinicaltrail上注冊(cè)進(jìn)行中的靶向治療臨床試驗(yàn)已有10項(xiàng)以上，然而很可惜，中國(guó)大陸沒有醫(yī)院參與其中。已經(jīng)結(jié)束的動(dòng)物和臨床研究表明，ATP競(jìng)爭(zhēng)性的HGFR和VEGFR抑制劑Foretinib[73]和SMO受體抑制劑Erivedge(vismodegib)[74]在轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)SHH亞型髓母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型和患者中能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)提高無事件生存時(shí)間；最近更是有針對(duì)Group3亞型的靶向藥物苯二氮卓衍生物KRM-II-08被開發(fā)[75]，可見結(jié)合分子病理的臨床預(yù)后分析，對(duì)新藥研發(fā)的重要意義。同樣，在成人膠質(zhì)瘤分子機(jī)制的深入研究中，兒童膠質(zhì)瘤的分子特征也被揭示，與成人有很大差異[76]。針對(duì)兒童膠質(zhì)瘤的分子靶向治療藥物也大量開始臨床研究，而我國(guó)參與其中的項(xiàng)目也為零。

基于目前我國(guó)臨床診治，預(yù)后分析和未來臨床研究上展現(xiàn)的問題，2006年就由北京天壇醫(yī)院張玉琪教授(現(xiàn)北京玉泉醫(yī)院)創(chuàng)建了中國(guó)小兒神經(jīng)外科專家委員會(huì)[77]。2008 年起，由上海新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科首先發(fā)起，聯(lián)合北京天壇醫(yī)院和上海華山醫(yī)院，共同舉辦了首屆“中國(guó)小兒神經(jīng)外科論壇”(China Pediatric Neurosurgery Forum, CPNF)，同時(shí)邀請(qǐng)世界小兒神經(jīng)外科學(xué)會(huì)(International Society for Pediatric Neurosurgery, ISPN)專家同時(shí)在中國(guó)開展ISPN學(xué)習(xí)班，使我國(guó)從事小兒神經(jīng)外科專業(yè)的醫(yī)師認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)國(guó)外先進(jìn)理念，規(guī)范診療過程。此后CPNF每年舉辦，并于2013年在上海新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科作為創(chuàng)始組長(zhǎng)單位，成立了中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)小兒神經(jīng)外科學(xué)組，每年在選定城市舉辦“中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)小兒神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會(huì)議”，進(jìn)一步推廣規(guī)范化的小兒神經(jīng)外科臨床診治工作[78]。2017年1月，為進(jìn)一步提供我國(guó)小兒神經(jīng)外科醫(yī)師跟上國(guó)際水平的機(jī)會(huì)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科于2017年將第12屆亞澳小兒神經(jīng)外科高級(jí)培訓(xùn)班(AAACPN Course)引入國(guó)內(nèi)，并成立了上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)小兒神經(jīng)外科學(xué)組。隨后，在2017年5月，為了提高多學(xué)科診療療效和開展中國(guó)兒童腦腫瘤多中心臨床研究，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科牽頭我國(guó)60余家醫(yī)院組建了中國(guó)兒童腦腫瘤協(xié)作組(CNOG)，旨在為進(jìn)一步規(guī)范化兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診療過程，并促進(jìn)多中心臨床合作開展臨床研究提供組織平臺(tái)。

中國(guó)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床診治的未來，需要從事兒童臨床腦腫瘤的醫(yī)師們和基礎(chǔ)研究的科研人員共同努力，為我國(guó)在國(guó)際舞臺(tái)上的展現(xiàn)和提高患兒療效而努力奮斗。